制剂研究申报中微生物限度检查及无菌检查有关问题

审评四部张玉琥

微生物限度检查及无菌检查是涉及制剂安全性的重要质量指标。非无菌制剂一般应进行微生物限度检查，目的是检查其受微生物污染的程度。要求无菌的制剂应进行无菌检查，若检查结果符合规定，表明在该检验条件下未发现微生物污染。
中国药典2000版及以前的版本虽然收载了微生物限度检查法及无菌检查法，但在如何保证检验方法的科学性及检验结果的准确性方面存在一些问题，与国外药典的相关要求比较有一定差距，关键是未强调对检验方法进行必要的方法学验证。2005版药典对微生物限度检查法及无菌检查法进行了修订完善，明确规定当进行药品微生物限度检查或无菌检查时应进行方法验证，目的是确认试验中应选择药典收载的何种供试液制备方法、何种测定方法，以及验证确定的检测系统是否适用该药品的检验。如果供试药品有抑菌活性，影响测定结果，则应采用适当的方法消除供试液的抑菌活性后再进行检查。也就是说，只有通过方法验证，才能确定具体制剂的具体检验方法，保证采用的方法的科学性和检验结果的准确性。
由于2000版及以前版本的中国药典未强调对微生物限度检查及无菌检查进行方法学验证，以前的制剂品种申报资料中一般仅提供微生物限度检查或无菌检查的相关检查结果，无方法学验证内容，在药品技术审评中也未予要求。但从保证药品安全性的实际来看，新的制剂需要选择建立适当的检查方法，方法学验证的重要性不言而喻；即使已有国家标准的制剂，由于不同生产企业采用的工艺、辅料等的不同，其制剂产品可能表现出不同的抑菌特性，进行微生物限度检查或无菌检查时，具体检查方法也不能简单照搬，需要通过试验验证核实已有的试验方法和检测系统是否适宜，因此也需要进行必要的方法验证。
现在2005版药典已开始执行，药检所对制剂品种进行注册检验时，已要求企业提供微生物限度检查或无菌检查的方法学验证资料。从对制剂质量及安全性做出恰当评价的角度出发，技术审评中要求企业提供有关方法学验证资料也是必然的选择。2005年7月1日以后申报的品种中已有相当一部分提供了微生物限度检查或无菌检查的方法学验证资料，但也有一些制剂品种未提供此项资料，在注册检验时也被药检所出具了“ 方法学未经验证，无法检验”或“微生物限度检查（或无菌检查）符合规定，但方法学未经验证”的注册检验报告。在此提请申报单位在后续制剂品种的研发和申报过程中关注微生物限度检查或无菌检查的方法学验证问题，提供相应的验证资料，以保证制剂临床应用的安全性；同时也可减少为此类问题而补充资料。
关于微生物限度检查及无菌检查方法学验证的具体要求和试验方法，中国药典2005版附录有详细的阐述，在此不再赘述。

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