包含非强制性建议

埃索美拉唑镁生物等效性试验指导意见草案

本指导意见草案，如果最终定稿，代表的是美国食品和药物监督管理局（FDA或药品管理当局）目前对该品种的思考。它并未建立或赋予任何个人任何权利，并非强制要求FDA或公众。可讨论本文建议以外的其他方法，只要所用的方法满足适用的法规要求。如果讨论本文建议以外的其他方法，请与FDA仿制药办公室的相关人员联系。

有效成分：埃索美拉唑镁

剂型/用药途径：迟释混悬液粉末/口服

推荐的研究方案：2个体内试验

1.研究类型：空腹生物等效性试验

试验设计：单次给药、双交叉体内试验

规格：40 mg

受试者：健康男性和非孕女性，一般人群。

附注：无

2.研究类型：餐后生物等效性试验

试验设计：单次给药、双交叉体内试验

规格：40 mg

受试者：健康男性和非孕女性，一般人群。

附注：无

特别注意事项：申请人可考虑对埃索美拉唑使用参比制剂校正的平均生物等效性(BE)方法。如果使用这种方法，请提供生物等效性参数AUC和/或Cmax具有高变异性的证据（即，个体内变异≥ 30%）。请参阅孕酮胶囊生物等效性试验指导意见中关于高变异性药物的附注。

待测分析物（在适当的生物体液中）：血浆中的埃索美拉唑（采用非手性分析）

生物等效性评价依据90% CI可信区间）：埃索美拉唑

体内试验的豁免要求：规格为EQ 2.5 mg、5 mg、10 mg和20 mg Base/包的试验符合以下条件的可以申请豁免：(i)剂量为40 mg时生物等效性试验数据符合要求(ii)所有剂量组的体外溶出试验数据符合要求(iii)所有剂量组的处方比例相似。

溶出度试验方法和采样方法：FDA推荐溶出方法网站网址为（）。

请用所有规格各12个制剂单位的样品进行溶出度对比试验（受试制剂和参比制剂）。技术参数将在审评申请时确定。

体外鼻胃管对比试验：

经批准的参比制剂说明书声明，本药品可通过鼻胃(NG)管或胃管给药。请使用管径为6 Fr（适用于5 mg规格）和8 Fr（适用于40 mg规格）的NG管进行以下体外对比试验，比较受试制剂与参比制剂的给药效果，从而为NG管给药提供支持。

由于不同类型的水（例如，蒸馏水、无菌水和自来水）的pH介于5.0-8.5之间，因此使用口腔注射器或NG管在不同pH的水中分散埃索美拉唑药品可能会对肠溶衣完整性产生不利影响。因此，建议在体外NG管研究中使用pH不同（pH 5.5、6.5和7.5）的水。

1.使用各12个制剂单位的受试制剂和参比制剂确定沉降高度比（沉淀物体积）和颗粒分散粒径，规格为2.5 mg和5 mg时分散于5 ml水中，规格为10 mg、20 mg和40 mg时分散于15 ml水中，并且使用不同pH的水（pH 5.5、6.5和7.5），具体步骤如下：

a)准备一支导管式接头注射器，将注射器柱塞拔出，拆开药品包装，将一袋药包中的内容物全部倒入注射器中。插入注射器柱塞，根据相应的规格吸取5 ml或15 ml水，然后剧烈震荡注射器15秒。在混合分散颗粒前后分别测定水的pH值。

b)将注射器垂直于实验台放置，尖头朝上，然后立即记录沉降高度（0分钟）。拔出注射器柱塞，确定注射器内颗粒的粒径。

c)使用另一组12个制剂单位的药品重复步骤(a)中所述操作以制备颗粒分散液，然后孵育15分钟，记录沉降高度，确定颗粒粒径。

使用另一组12个制剂单位的药品在每种pH（pH 5.5、6.5和7.5）的水中重复上述操作，然后记录沉降高度并确定颗粒粒径。提供D10、D50和D90水平下的所有粒径数据。可利用注射器上的刻度记录沉降高度。提供定性描述，例如，颗粒凝聚情况和粘附到注射器壁上的颗粒数量。整个试验过程中以不同的间隔对注射器内容物进行拍照记录。使用激光衍射法或任何具有出色重现性和灵敏度的方法确定粒径。

2.使用各12个制剂单位的受试制剂和参比制剂（规格5 mg和40 mg）制备颗粒分散液，配合使用注射器和管径为6 Fr（适用于5 mg规格）或8 Fr（适用于40 mg规格）的NG管将颗粒分散液送入容器中后，在0和15分钟处测定颗粒分散液的粒径比，具体步骤如下：

a)按照制造商的说明准备饲管。重复步骤1(a)中所述操作制备颗粒分散液。

b)将注射器与饲管相连接，然后使用注射器柱塞将颗粒分散液经由注射器和饲管推入收集容器中。

c)从饲管上取下注射器，吸取一些水后轻轻摇晃注射器，使液体经由饲管推入容器对系统进行冲洗。测定起始状态下水的pH，以及通过NG管将分散颗粒液送入容器后水的pH。对收集到的液体进行粒径分析。

d)使用另一组12个制剂单位的药品重复上述试验。但是，按照步骤a中将药包内容物制成混悬液后，需要先等待15分钟，然后再将内容物注入饲管中。

3.对管径为6 Fr（适用于5 mg规格）或8 Fr（适用于40 mg规格）的NG管中的分散颗粒液进行回收率对比试验。使用各12个制剂单位的受试制剂和参比制剂，在不同pH下（pH 5.5、6.5和7.5）按两种规格（规格为5 mg时分散于5 ml水中，规格为40 mg时分散于15 ml水中），遵循#2（上文）所述操作进行试验。采用经验证的分析方法，测定0和15分钟时管出口处的埃索美拉唑剂量相对于受试制剂(T)和参比制剂(R)的初始剂量的回收率。应当计算T/R回收率比以及T/R回收率比的90%可信区间。如果观察到高变异性，则可增加试验所用制剂单位的数量。

4.在0和15分钟时使用两种剂量各12个制剂单位的受试制剂和参比制剂以及不同pH（pH 5.5、6.5和7.5）的水，配合使用口腔注射器和管径为6 Fr（适用于5 mg规格）或8 Fr（适用于40 mg规格）的NG管完成回收试验，然后进行耐酸稳定性对比试验。请使用以下方法：

a)制备颗粒分散液，规格为5 mg时分散于5 ml水中，规格为40 mg时分散于15 ml水中，然后在管出口处收集颗粒分散液内容物。测定起始状态下水的pH，以及通过NG管将分散颗粒液送入容器后水的pH。

b)将颗粒分散液内容物转移至含有300 mL 0.1 N HCl的溶出杯中（温度维持在37 ± 0.5°C）。

c)加入一定量的水冲洗NG管并将所有残余内容物转移至上述溶出介质中。

d)耐酸试验应使用美国药典(USP)仪器II在75 rpm转速下进行。在120分钟时，测定埃索美拉唑并分析缓释微丸包[并非来自溶出介质(0.1N HCl)]所释放的埃索美拉唑剂量。

e)使用另一组12个制剂单位的药品重复上述试验并静置15分钟。

使用另一组12个制剂单位的药品分别在不同pH（pH 5.5、6.5和7.5）的水中重复上述试验。

5.提交沉降试验、粒径分析试验、耐酸试验和回收试验的标准操作步骤。提交内容中应包括以下详细信息：每次试验所用的管路和注射器（例如，材质、品牌、规格等）以及每次试验的管路固定位置、震荡方式、分析场地和日期等。以Excel文件的形式提交每次试验的各项数据、平均值、标准偏差和变异系数(CV%)。申请人应提交照片来支持观察现象和结果。提供试验前和试验中的分析方法验证报告。

请对未过期的受试制剂和参比制剂批次执行上述所有试验。

埃索美拉唑镁生物等效性试验指导意见草案

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