审评三部 杨进波
摘要：在“浅谈药物的种族差异”一文中介绍了药物种族差异的定义、药物种族差异的来源及产生的环节。本文结合笔者学习ICH E5文件以及国内外相关文献的体会和近年对进口药和国际多中心临床药品的审评实践，拟就药物评价中如何考虑种族差异问题进行讨论。
我国于2002年12月1日颁布了《药品注册管理办法》（试行），其中对进口化学药品如何进行临床研究的要求较以往有所调整，统一了对进口和国内化学药品临床研究的基本要求，这些变化体现了WTO的国民待遇原则。而在实际的药物技术审评工作中，我们也非常关注国外在药物种族差异评价方面的研究进展，努力进行积极地探索，促进审评质量和效率的提高。以下拟结合审评实践就药物评价中如何考虑种族差异问题进行讨论。本文仅代表个人观点，愿与大家共同讨论交流。
1、评价药物种族差异的总体原则
中国人在遗传学、生理和病理情况、生活饮食习惯以及生活环境、社会经济、教育状况、医疗措施、药物依从性等多方面与外国人存在明显差异。因此直接将国外药品的PK/PD和安全性数据用于指导国人的临床用药缺乏科学依据，也有悖于药品评价的安全、有效原则。同时，我们也认识到药物种族差异在实际工作中也并不是大得无法接受，如研究表明种族间差异导致临床用药剂量变化的相关性并不大于种族内个体差异。故评价药物种族差异应当是客观和实事求是的原则。
评价药物对人种因素的敏感情况，重要的是认识药物的药代动力学、药效学的性质并以解释临床疗效和安全性，其最终目的是为了国人用药的安全有效，故应当指出的是，如果药物的治疗窗较宽，种族差异的分析在实际工作中会显得权重很小。一些文献报道，某些药物存在明显种族差异，同样剂量下血浆药物浓度在某一人种可能是另一人种的2～3倍，但因这种药物治疗窗较宽，这种差异实际上对临床疗效和安全性并没有什么重要意义。相反，如果药物治疗窗很窄，则种族因素的分析显得意义重大，对这些药物而言，种族间药物血浆浓度10％到20％的差异就可能导致治疗学上重大意义的不同。所以，分析药物种族差异的重要考虑还要取决这种药物的治疗窗是宽还是窄，并应当以国人用药临床安全有效为最终的金标准。
2、评价药物种族差异的前提
采取积极的态度，广泛借鉴利用其他国家的药物资源，无疑是尽快实现国人用药安全有效的一条捷径，但首先必须要结合中国的实际情况。故评价药物种族差异的前提，是国外资料必须满足我国注册资料的要求，这与E5原则相符，大体如下：①有足够的PK/PD、安全性和疗效方面的数据。 ②有确立药物量效关系、疗效和安全性的临床研究，这些研究应基本符合我国的管理标准进行设计和实施：如根据临床试验管理规范（GCP）进行；恰当并良好对照；采用被认为在我国能恰当评价疗效的终点；采用在我国认可的医学和诊断学定义来评价临床疾病；与我国相关人群中的药代动力学特征，如果可能的话，也包括药效学和作为药效学终点的量效关系特征，上述特征应来源于能代表中国人（或类似）的国外人群或直接来源于中国境内人群（国际多中心数据）。
3、药物种族差异分析和评价的主要考虑
种族因素对药物作用的影响取决于内在和外在种族多方面因素的影响，不能从药物的某一个特性断定其对种族因素的相对敏感性。评价药物种族差异主要是评价药物在不同种族人群的PK、PD并用以解释临床疗效和安全性，最终形成综合判断。
（1）对药物代谢动力学种族差异的评价：基本的药代动力学评价应阐明药物在不同种族人群的吸收、分布、代谢和排泄（ADME），适当时评价食物—药物以及药物—药物的相互作用。外在种族因素如饮食、吸烟、饮酒可能影响药物吸收和生物利用度；内在种族因素如基因多态性、身高、体重、疾病状况则影响到药物的清除、吸收、分布、代谢等所有的药代过程。从审评实践和文献报道总结抽提，如果药物的药代行为是一个主动耗能的生物学过程，其药代参数具有种族差异性的可能性就越大。循着ADME途径，可能具有药代种族差异的药物特点包括以下：（1）消化道主动吸收或者首过代谢的药物或饮食对吸收影响较大；（2）血浆蛋白结合率较高，特别是结合于AGP的药物；（3）一般认为经CYP2C9、2C19、2D6、1A2、2A6和N-乙酰转移酶等代谢的药物可能具有种族差异，多酶代谢的药物一般难以判定其药代是否存在种族差异，需要新地区的临床试验以进一步的求证；（4）具有肾小管排泌过程的药物。
（2）对不同种族药效学反应的评价：药效学反应（临床疗效、安全性）可能受内在和外在种族因素的影响，除非在我国进行临床试验，一般很难直接判断。但根据药物现有的药理和临床治疗学特性可以进行一些间接的推测，一般是循着“药理学特性——药代动力学行为——剂量反应关系——其它（如文化环境因素等）”这条路线进行评价。如在我国熟悉该药物类型，以及药物的药理学作用与临床疗效及量效关系密切相关时，国外的药效学资料就足可作为申报的依据，一般不需要在中国人评价量效关系及临床终点。如在人种间可能的药代动力学行为差异较小，则是判断药效学反应差异较小的前提条件。如该药物的治疗窗较宽或量效关系平坦，可认为其种族差异较小。如有在国外能代表中国人种（或类似）的人群中评价药理学作用和量效关系的数据，那么其可借鉴和桥接的力度就更大。此外，对药物种族差异的评价还要关注其联合用药状况（因可能带来新的疗效和安全性问题）、不合理使用的频率以及用药的实际经验等等。
总之，评价药物种族差异是对药物不同的药理学特点、适应症和内在、外在种族因素等多方面因素考虑的综合考虑，可循着以上的过程去分析。以下是结合E5、文献和审评实践总结具有以下特点的药物应当关注其种族差异：
3）中国人更需重点关注的药品特点：实际上，没有一个药物能预示其对种族因素的绝对敏感性，决定某一种药物是否存在种族差异，最终仅仅是一个综合判断的问题。结合我国特点，我们觉得有两点更需要关注：（1）该药物是否存在明显的肝脏不良反应（如肝药酶升高）。因为中国人肝病发生率较高，故需重点关注这一关于安全性的种族差异问题；（2）药物在新地区是否发现有令人担忧的耐药性，这一点对抗生素类的药物尤其重要，因为国内抗生素不合理使用较为普遍，如果目标菌株已经存在耐药性问题，则该药在中国必将存在有效性的种族差异问题。 4、结语 按种族因素对药物的药代动力学，药效学和治疗作用的潜在影响进行分析，有助于对国外临床试验资料的科学审评及指导同产品在中国进行临床研究，而且，其更重要的意义还在于对评价和研究得出的结果进行分析，以获知该药是否适用于国人以及使用最合理的剂量和给药方案等，以获得最大的临床益处，这一方面尚待进一步加强。 以上仅代表个人观点，如有不妥之处，欢迎批评指正。
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