创新药物临床药代动力学研究策略的探讨

    审评四部七室    王  涛
    1、临床药理学研究贯穿整个临床药物开发过程
    据文献资料，在以药物研发为目的的人体临床试验中，约40-50%的临床试验为临床药理学研究，又约40-50%的临床药理学研究内容被写进产品说明书，临床药理学研究在药物开发过程中起着至关重要的作用，这也是本文探讨创新药物临床药理学研究策略兴趣之所在。
    欲探讨临床药理学研究策略，我们首先应当了解临床试验系统的全貌。研究药物的临床试验是一个系统工程，通常采用两个分类系统进行描述。一个是研究阶段分类方法，一般按时间顺序将临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验。一个是研究目的分类方法，按研究目的将临床试验分为临床药理学、治疗作用探索、治疗作用确证、临床应用几种类型。两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络。两个分类系统在人用药品注册技术要求国际协调会（ICH ）E8中有很好的描述，下图（Figure 1，摘自ICH E8）以图解的方式进行了直观阐述。其次，要分析临床药理学研究在整个临床试验网络中的脉络走向。从图中可以看出，临床药理学研究并非如传统意义上的在Ⅰ期进行，它可以分布在临床试验研究的各个阶段。笔都试图从庞杂的临床试验系统中理出临床药理学研究的脉络，为临床药物开发提供可以借鉴的思路。


    
    2、临床药理学研究范畴
    研究药物临床试验之目的，在于通过系统的临床试验，在一个适宜的适应症人群，选择出适宜的使用剂量，以使患者获得良好的获益与风险比。与科学研究不同，临床试验开发是通过有效地组织临床试验来求证临床试验的假设，而不是穷尽所有研究的细枝末节。在一些发达国家和地区，制药企业与药政管理部门为有效推进临床试验进程，节约临床试验成本，以及有效控制临床试验的风险，积极倡导以目标为导向的临床试验计划，甚至认为临床试验计划应始于临床报告，或者说是始于说明书。
    临床药理学研究是系统临床试验过程中的一个重要环节。以美国FDA目前正在积极推进的以说明书为先导的临床试验开发为例，其临床试验开发计划根据研究药物特性而事先拟就的说明书来统筹设计，其临床试验的目的性非常强。从拟就的说明书分析，与临床药理学密切相关的项目至少应包括药代动力学、适应症、用法用量、药物相互作用、特殊人群等。临床药理学研究，其目的不仅仅是为了描述研究药物的吸收、分布、代谢与排泄（ADME）特征，为整个临床试验结束时撰写产品说明书相应项下内容提供数据，更为重要的是为相应阶段的临床试验提供药代动力学支持，并作为重要数据与进行安全有效性评价为目的的临床试验有机整合，从而发挥其在量化评价方面的重要作用。也就是说，每个以疗效和安全性评价为目的的临床试验，都应有一个清晰的药代动力学轮廓。通过建立起剂量或/和药物浓度与有效性和安全性的量效关系，来稳步推进临床试验进程。
    一般而言，临床药理学通过以下几种形式的研究来提供临床试验所需要的数据支持：单次给药研究；多次给药研究；食物影响；药物相关作用；人群。就人群问题需要进行如下说明，研究人群应该包括适应症人群中所有可能使用研究药物的人群。一般分为健康志愿者和患者两类人群。患者人群包括了一般患者人群和特殊人群。特殊人群一般包括孕妇、哺乳期妇女、儿童患者、老年患者，以及心、肝、肾等重要脏器功能不全的患者。
    3、药代动力学策略
    临床药理学研究包括三项内容，人体耐受性试验、人体药代动力学试验和人体药效试验。其中药代动力学研究是临床药理学研究主要组织部分，药效学也基于药代动力学研究的基础进行的有效延伸。下面仅就药代动力学在各期临床试验阶段的基本考虑要素和策略进行讨论。
    临床药代动力学研究计划，作为整个临床药物开发计划重要组成部分，在整个临床试验过程中起着重要的量化评价的作用。整个临床试验服从于临床开发的总体目标，而药代动力学研究应服从各个阶段临床试验的具体目标。
    3.1 Ⅰ期临床试验阶段
    Ⅰ期临床试验有四个目的，分别为评价耐受性、说明或描述药代动力学及药效学特征、探索药物代谢和药物相互作用、评估药物活性。就药代动力学而言，其具体目的是说明或描述药代动力学特征、探索药物代谢和药物相互作用。
    在进行Ⅰ期药代动力学研究之初，建议首先对以下几个方面进行考察：①确定研究药物的药理学分类。②了解研究药物拟治疗、预防或诊断的目标适应症。了解拟治疗疾病的流行病学特征、发病机制与病理生理过程、诊断标准、病程与预后、治疗标准与进展、常见伴随疾病。③了解非临床试验研究。非临床试验研究是Ⅰ期药代动力学研究的重要基础，它能提供人体药代动力学研究所必需的基本信息。药代动力学方面，非临床药代动力学研究应提供包括药代动力学研究方法，以及动物的药物或活性代谢产物的ADME特征的基本信息，必要时提供药物相互影响的信息。药理方面，非临床试验研究能提供研究药物的基本药效学特征。毒理研究方面，非临床试验研究能提供研究药物基本的毒理学特征。④人体药代动力学研究专门机构：由于临床药物开发是针对具体临床适应症，药代动力学研究最后在专门的药代动力学研究中心进行。⑤研究药物确定的用药范围与地区。⑥考虑注册环境与药政管理部门的建议。
    综合考虑上述因素，然后根据临床试验总目标和具体目标来商定拟进行的药代动力学研究方案。一般而言，药代动力学应是考虑了拟治疗的目标适应症因素，并在非临床试验基础之上完成的人体的药代动力学研究。根据试验的目标来设计和收集相关数据，一般应获取以下几个方面的数据：①研究药物或活性代产物的药代动力学特征（ADME）数据，②剂量与血药浓度或靶位浓度的量效关系数据，③与适应症的治疗相关的常见合并用药的相互作用数据。④性别或年龄对药低动力学的影响。其目的为量化评价耐受性试验结果提供支持，也为后续的临床试验提供包括推荐剂量在内的药代动力学方面的支持。药代动力学应进行下述内容：
    单次和多次给药的药代动力学研究。
    食物对药代动力学影响。
    年龄和性别对药代动力学的影响。
    药物相互作用。
    不同处方间的比较药代动力学。
    就Ⅰ期在健康志愿者或是病人进行药代动力学问题，由于在Ⅰ期临床试验通常不涉及以治疗为目的的疗效观察，通常除细胞毒类研究药物以外，药代动力学研究在健康志愿者进行，这样不仅可以获取较为完善的药代动力学数据，尚可以结合耐受性研究更好地评价安全性风险。但是，药物开发最终是为了患者用药，患者的药代动力学数据对后续临床试验更具有指导意义。而且，除上述存在潜在毒性药物以外，其他研究药物也越来越多地首先采用患者来进行药代动力学研究。也有研究者将健康志愿者与轻中度患者结合起来的方法，在单次给药采用健康志愿者，在多次给药采用轻中度患者。就Ⅰ期药人代动力学研究受试者选用健康志愿者或是患者，笔者参考文献进行了归纳整理（具体见表1）。研究者可以结合研究药物特征和目标适应症特点，来确定研究人群。
    表1、Ⅰ期临床试验药代动力学健康志愿者与患者比较
健康志愿者药物暴露：
 在短期内可获得可靠的药代动力学数据。
 可以结合耐受性结果就风险进行量化评价。
 研究状态与临床实际分属两种不同状态，在健康志愿者获取的相关药代动力学数据对后续临床试验指导性弱。
患者药物暴露：
 直接获取适应症人群的药代动力学数据，对后续临床试验有指导作用。
 受基础疾病或其他合并症影响，以及在试验过程中无法剔除的合并用药的影响，数据变异较大。
 数据质量可能成为问题（如患者依从性差）。

    3.2 Ⅱ期和Ⅲ期临床试验阶段
    临床药理学研究并不拘泥于Ⅰ期临床试验阶段，应根据药物临床开发的目标和各个阶段的具体目标在任何阶段进行相应的临床药理学研究。
    如在疗效探索和确证阶段，量效关系的研究在临床药物开发过程中的地位越来越受到关注，它可以为剂量确定提供重要依据，当在Ⅰ期临床试验阶段进行的药代动力学研究不足以支持后续临床试验时，应进行相应的药代动力学研究。如合并用药是药物开发过程中不能回避的问题，如针对实体脏器器官移植等高风险适应症的研究药物，只能在联合用药基础上进行相应的临床试验，所以药物相互作用的药代动力学研究也需要进行。如在药物开发过程中制剂技术发生了变化，例如在开发过程中由常释制剂转为缓释制剂等，也需要比较药代动力学研究。如在研究过程中，需要扩大到特殊人群，如孕妇、哺乳期妇女、儿童患者、老年患者，以及心、肝、肾等重要脏器功能不全患者的，需要进行相应的特殊人群的药代动力学研究，为临床确定剂量或进行剂量调整提供依据。
    凡此等等，不一而足。但只要谨记每个以疗效和安全性评价为目的的临床试验，都应有一个清晰的药代动力学轮廓，就该知道所要进行的药代动力学研究内容。
    通常，此阶段应进行的药代动力学研究包括：
    补充的患者的药代动力学研究；
    特殊人群的药代动力学研究（如孕妇、哺乳期妇女、儿童患者、老年患者，以及心、肝、肾等重要脏器功能不全患者）；
    药物的相互作用研究；
    新处方／或变更处方的药代动力学研究；
    其他根据临床试验需要进行的一些特殊研究。如在一些特殊情况下，进行一般的药代动力学有一定困难时，也可收集群体药代动力学数据。
    3.3 获准上市后阶段
    研究药物获准上市并不是临床试验的终结。即使是药物获准上市，仍应根据不同目的或要求进行相应的临床药理学试验。一般有如下两种情况，一种是上市前临床试验尚不完善，但已完成的临床试验基本提示了研究药物的安全有效性，上市后继续完成相关的临床试验可能对临床应用有指导和帮助者；一种是研究药物拟拓宽适应症或扩大用药人群者。
    通常有如下几种情况：
    3.3.1 药政管理当局要求进行的药理学研究
    药政管理部门根据研究药物的阶段性研究结果批准上市，但必要的临床试验研究工作仍需要进行完善，在研究药物获准上市后的一定期限内完成。
    3.3.2 市场支持性研究
    根据用药市场需要，在获准上市后在研究药物安全有效保证前提下，进行的探索性试验，如上市后进行的以优化治疗方案为目的的临床试验等，可能根据需要进行相应的药代动力学试验。
    3.3.3 支持新适应症的临床药理学研究
    研究药物获准上市后，如拟开发用于新的适应症，其用于疗效探索和确证的试验的用药剂量，都应该有充分的药代动力学数据支持。如果此前尚没有清晰的用药剂量的药代动力学轮廓，应进行相应的药代动力学研究。
    3.3.4 药物生命周期的管理
    研究药物获准上市后，如基于临床应用需要和药物生命周期的考虑，改变给药途径或开发成其他特殊制剂，在进行以疗效和安全性评价为目的的临床试验之前应该有比较的药代动力学数据。常见有如下几种情况：
    改变给药途径。如静脉注射途径、口服给药途径等之间的转化。
    口服制剂开发为缓控释制剂。
    普通制剂开发为特殊靶向制剂，包括主动靶向制剂和被动靶向制剂。
    3.4 药代动力学推进脉络的一些考虑
    基于研究药物的潜在市场、研发周期、研发成本与效益、风险控制等几个方面的考虑，研发主体在制订临床试验计划时就应该有清晰的开发思路和目标。临床试验思路与目标决定了临床试验推进的脉络。
    3.4.1具体适应症的临床试验开发策略
    如果研究药物拟最大程度地覆盖用药人群，所要进行的临床试验就要最大程度地纳入包括特殊人群在内的用药人群，所要进行的以安全有效性评价的临床试验都需要上述人群的药代动力学研究支持，所以在临床试验的较早阶段，就需要收集包括特殊人群在内的药代动力学数据。此种临床试验开展模式，研发周期长，研发成本高，并且风险度较高，但一旦开发成功，会有较大的市场收益。
    如果拟快速推荐研究药物上市，可仅就普通人群进行药代动力学试验，和与之相应的以安全有效性评价为目标的临床试验，在比较窄的适应症人群获得较好的获益与风险比而获准上市。在获准上市后再进行相应的临床试验，将适应症人群推进到特殊人群。此种开发模式，研发周期短，研发成本低，风险度低，但早期的市场收益由于受用药人群的限制可能受到影响。
    3.4.2 不同适应症的开发策略
    从药理角度分析，有很多不同的适应症都有可能是研究药物临床研究的切入点。此种情况下，应结合此前已经完成的非临床试验研究结果与适应症特点，对拟研究的适应症进行分析与比较，排出适应症开发的次序。如抗凝药物的开发，既可以用于深静脉血栓形成的预防，又可以用于深静脉血栓形成的治疗和二级预防，也可以用于急性冠脉综合征的治疗，但各个适应症的患者所能接受的风险度又有不同。此种情况下，可以先在患者风险度低又容易获取阳性结果的适应症进行药代动力学试验与相应的临床试验。然后根据初步的临床试验结果的评价决定推进临床试验的进程。如果多个适应症同时推进，风险度可能会明显增加。如果多个适应症患者所能承受的风险度基本相同，如抗生素用于多个感染适应症的开发，也可以同时进行。一旦获准上市，即可获取良好的市场收益。对于研究药物拟用于不同适应症领域，甚至也无法评价不同适应症间患者所要承担的风险度时，研发主体可以根据市场、研发成本、研发周期和风险控制等多种因素进行评估，以决定药物研发的次序。
    由于药物研发的复杂多样性，系统地理出药代动力学研究思路确实有一些困难。但是，在创新药物的药代动力学研发策略方面有以下几点需要引起重视：
    药代动力学可以在任何临床试验阶段进行。
    药代动力学研究服从于研究药物的整体临床试验开发目标。
    药代动力学研究服从于具体临床试验的阶段性目标。
    任何以疗效和安全评价为目的的临床试验，都应该有清晰的药代动力学轮廓。
    药代动力学研究与临床试验整合，可以使临床安全有效性评价量化。
    各个临床试验阶段的目标决定了各个阶段的药代动力学研究内容，由临床试验总体目标统领下的各个阶段的目标，就是临床药代动力学研究的脉络或主线。
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