心血管生物标记物与临床研究替代终点简介

审评四部审评七室高晨燕

自2003年以来，每年都在美国的贝塞斯达举办关于《心血管生物标记物与替代重点座谈会》，到2007年已经是第五届。会议的目的是为与会者提供有关心血管影像技术、体外生物标记物以及基因组学、蛋白组学和代谢学方面的最新信息；确定心血管生物标记物在发展、确认、应用以及寻找策略方面的挑战；希望能够在改善患者健康方面提高效率（如加快药物研发的速度等）。该座谈会的影响力逐步扩大，今年，会议的参与者除来自美国NIH以及多个医学院校和研究所、各大制药企业外，来自FDA、EMEA、加拿大卫生部、日本厚生省、中国的药品评价人员也参加了会议。
本次会议中，与药品注册相关的内容大约占1/3，来自美国FDA、加拿大卫生部TPD以及EMEA的专家就本国或地区对于生物标记物在药品注册方面的应用做了主题发言。综合多位代表的发言，主要有如下几个方面：
一、生物标记物和替代终点的定义：
为了针对生物标记物和替代终点可以进行有效沟通，美国NIH工作组建立了如下定义：
1）生物标记物：作为常规的生物学进程、疾病进程或者对治疗干预的药理学反应的指标，具有可以被客观测量和评价的特性。
2）临床终点：反映患者感觉、功能或生存期的特性或变化的指标。
3）替代终点：具有可以替代临床终点的意向的生物标记物。替代终点应该能够基于流行病学、治疗学、病理生理学或其他科学证据，来预测临床获益（或损伤，或获益/损伤不足）。
对于生物标记物，希望由于治疗所引起的生物标记物的变化能够反映临床终点的变化；对于替代终点，以前提出的在Ⅲ期临床试验中使用的替代终点的验证标准包括了真正的临床结果与其获取完整临床干预效果的能力的相关性，尽管很多潜在的替代终点与临床结果相互关联，但很少能够在临床结果中反映完整的治疗效果。
二、美国对药品注册中使用生物标记物的观点：
FDA已经在很多治疗领域采用生物标记物支持临床申请，包括心血管疾病。他汀类药物、贝特类药物、烟酸、树脂以及依折麦布的初始批准依赖于可解释的生物标记物,同时，流行病学、动物数据以及研究的自然进程都给予了支持。这些批准之后，临床试验利用定量的冠状动脉造影和颈动脉超声技术提供了确定性的影像学证据。最终的有效性的确证来源于对心血管终点的研究。
要确定一个生物标记物，其前期验证应包括：对作为替代指标被确定的标记过程的论证、重现性和标准化的论证、与当前参考标准或临床结果比起来更具有可接受的敏感性和特异性的标准、增加已经建立的生物标记物、多种已知临床获益的作用机理对类似的替代指标产生影响的证据。当申请异常病理目标进行定向治疗研究时，使用从前的基于临床终点的试验确定的替代指标来追踪的新的生物标记物，可以更容易被接受。比如，对于颈动脉造影或冠脉血管内超声的价值而言，较低的LDL-C与较高的HDL-C具有相似的变化，显示出在降低临床动脉粥样硬化事件的风险方面的作用。另一方面，没有前期研究结果的生物标记物，在一个新的治疗的效果评价中，用于药物批准是不充分的。正确的是，使用临床终点来确认治疗方法可能是必须的。
最终的确认包括对下列问题的确认：1）以独立的干预所带来的变化来预测临床获益，2）明确的存在于替代指标的变化和心血管事件风险的变化之间的“相关性”。
基于研讨会的记录，FDA的观点是:最初获准上市至少需要2个影像特征、2个血管指标和2个临床研究、可靠的或形式上正确的生物标记物的效果、大型的安全性经验且没有未解决的源于动物的相关问题，药物代谢，或临床安全性数据库，以及Ⅳ期过硬的终点指标。例如，一个HDL升高药物研发计划可以包括评价该药物在联合他汀类药物与单用他汀类药物的比较，2个影像学研究（一个目标为冠状动脉，另一个是颈动脉，评价从基线到终点的变化），论证单一治疗与联合治疗的统计学差异，可以解释的生物标记物的效果，详细的临床前关于功能性HDL在胆固醇逆行转运的证据和可能的分析。在FDA历史上，对于已经获准的改变心血管风险的制剂，在申请增加信息时，曾经有过接受了一个单一的显像模式，当然这依赖于所有的可信的和一致的生物标记物的结果，在通过后，基于这个单一的显像模式增加了相关信息（定量冠状动脉造影或颈动脉B超），洛伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀的说明书也进行了修订。基于另外一个期望的获益，一个早期获准的药物（如抗糖尿病药物）为了获得一项新的要求，FDA期望能提供如下资料：在至少2个试验中评价1个或2个用药方式；合理的生物标记物结果；在新的目标人群评价特定的安全性问题；评价潜在的对抗性的心血管效应，这些效应可以基于生物标记物使其无效；以及Ⅳ期临床的过硬的终点指标。Ⅳ期临床的过硬的终点指标试验的基本原理是在一些情况下（以他汀类药物为例）药物已经获准用于慢性病的基于生物标记物的预防性治疗，其最终临床效果的确认来源于Ⅳ期临床。在快速审评的规定下，基于肯定的结果，FDA有权力决定基于替代指标批准其申请，这完全视确证性研究结果而定，也许试验管理失败或支持安全性和有效性的临床结果数据失败导致批准的撤销。
三、欧盟的观点：
对于生物标记物的认可，EMEA有如下三点基本原则，包括：1）生物学可能性的论证；2）与流行病学研究相互关联的论证；3）对在结果中预测治疗效果的替代指标的治疗效果的论证。
生物标记物要作为替代终点是期望以其替代临床终点。它应该基于流行病学、治疗学、病理生理学或其他的科学证据来预测临床获益。要证明这样一个替代终点，需要生物标记物与临床终点在流行病学和治疗学干预性研究之间的相关性（而通常这方面的证据不足）。
当生物标记物成为替代指标的证据不充足时，可能对申办者而言，仅仅对Ⅰ期和Ⅱ期临床有所帮助，但通常作为核心研究的主要终点指标是不充分的。而在下列情况下，可以考虑“有条件”批准：1）具有未满足的临床需要、严重疾病、缺乏可替代的令人满意的治疗手段；2）获益/风险评估呈阳性结果，基于可能的替代终点，寄希望于未来的研究。
当生物标记物成为替代指标的证据十分充足时，对替代指标的影响可以预测期望的临床获益，此时可以批准产品上市。目前EMEA可接受的用于药物申请的心血管系统的替代指标包括LDL-C，血压以及糖化血红蛋白。EMEA目前尚不考虑其他的生物标记物（包括颈动脉超声或血管内超声）作为临床终点的替代指标。EMEA对于使用生物标记物或潜在的替代终点来加快药物审批需要依靠医学需要和在特定人群的风险/效益评估。当前可接受的使用生物标记物的批准包括剂量选择和早期I/II期的可行性判断。
四、加拿大的观点
加拿大卫生部治疗产品局（TPD）认为，使用生物标记物作为替代终点来做出药物上市的决定是非常困难的。理论上，一个替代终点应该是具有坚实的基础，与临床终点在专业方面具有一致性，替代终点不仅要在同类药物中得到确认，还应该在具有相同适应症的不同类别的药物中得到确认。干预治疗在临床结果中的主要表现应该在替代终点上具有完整的体现。目前加拿大仅有很少的药物依赖替代终点作出上市决定。它的优点和缺点都是依赖于较少的病例评价以及较短的疗程来作出决定。尽管如此，依赖于替代终点，很有可能会出现所批准上市的药物实际上没有真正的获益和没有用真正的临床获益来认识药物。另外，由于病例数较低，带来药物潜在的不良反应未被发现的风险。这正是为什么在加拿大只有很少的替代终点被用于药物的上市批准。
在加拿大，目前可以接受的替代终点包括：血压、LDL-C、稳定性心绞痛运动耐量的改善以及肺动脉高压的肺活量。也就是说，目前在加拿大，生物标记物和替代终点尚未被广泛使用，尽管如此，加拿大在建立综合的内部政策方面对生物标记物表现了浓厚的兴趣。

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