FDA《体内药物代谢/药物相互作用研究－试验设计、数据分析、关于剂量和药品说明书的建议》介绍

审评四部审评七室     光红梅 审校

I．概述
    本指导原则向申请新药（NDA）和就治疗用生物制品（以下统称为药物）申请生物制品许可（BLA），并计划进行体内药物代谢试验和代谢性药物－药物相互作用研究的申办者提供建议。本指导原则反映了管理当局的当前考量，即应在新药开发过程中确定该药物的代谢作用，同时探究其与其它药物的相互作用，作为适当评价安全性和有效性的一部分。对于代谢性药物－药物相互作用，本指导原则中考量的方法可这样理解，即某一个特殊的试验研究是否要进行，要根据所开发的药物以及其预期的临床应用而进行调整。此外，不是所有的药物－药物相互作用都是基于代谢而发生，也可因由吸收、组织和/或血浆结合、分布以及排泄的相互作用引起药动学变化。记载与体内载体有关的药物相互作用的频度越来越多，这在以后的指导原则中可能会进行更详细的阐述。药物－药物相互作用可能会改变药物代谢动力学/药效学的关系，尽管研究并不十分透彻。本指导原则中对这些重要领域考量的并不详尽。
FDA以前的关于药物代谢和代谢性药物－药物相互作用的体外研究方法指导原则，可参见题为药物开发过程中的药物代谢/药物相互作用研究：体外研究（1997年4月）的指导性文件。本指导原则可看作是先前指导原则的姊妹篇。有关药物代谢以及其它类型的药物－药物相互作用的讨论可参见其它指导原则，包括人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）E8 临床试验的总体考虑（1997年12月），E7 对于特殊人群的临床试验：老年人（1994年8月），以及E3临床研究报告的结构和内容（1996年7月），管理当局指导原则可能用于老年人的研究药物（1989年11月）和药物临床评价中性别差异的研究和评价（1993年7月）。
II. 背景
A. 代谢作用
    药物的作用以及副作用源自药物在作用部位的浓度，通常与药量（剂量）或血液浓度有关，后者又受到药物吸收、分布、代谢和/或排泄的影响。药物的清除或代谢作用通常是通过肝脏代谢，或是肾脏的排泄途径。此外，蛋白质治疗药物可通过与细胞表面受体特殊的相互作用，继而被内吞并由溶酶体降解。肝脏的消除主要由位于肝细胞内质网的细胞色素P450酶系完成，但也可由非P450酶系清除，如N-乙酰化和葡萄糖醛酸转移酶。存在于消化道粘膜的P450酶系还可以显著影响药物吸收入体循环的药量。很多因素可以影响肝脏和肠道内药物的代谢，包括疾病的有无和/或合并用药。然而，大多数影响因素通常在一段时间内较为稳定，而合并用药则可以突然改变吸收和消除的代谢途径，成为特别需要关注的因素。当一个药物，包括前药，代谢成一种或更多活性代谢产物时，合并用药对肝脏和肠道代谢的影响作用则变得更为复杂。在这种情况下，药物/前药的安全性和有效性则不仅取决于母体药物的暴露量，同时还决定于活性代谢产物的暴露量，而这些又与他们的结构、分布以及消除有关。
B. 代谢性药物－药物相互作用
    很多消除代谢途径，包括大多数通过细胞色素P450酶系代谢的途径，都可被合并使用的治疗药物所抑制、激活或诱导。已经观察到的由于代谢性药物－药物相互作用导致的变化可能是很重大的－数量级或以上的药物或代谢产物在血液和组织的浓度的减少或增加变化－可能还包括毒性代谢产物的形成，或增加了毒性母体药物的暴露量。由于合并另一种药物导致的暴露量发生重大改变的例子包括：(1) 合并酮康唑或红霉素(抑制CYP3A4)，导致特非那定、西沙比利或阿司咪唑的水平增加；(2) 合并咪拉地尔或伊曲康唑(抑制CYP3A4)，导致辛伐他汀及其酸性代谢产物水平增加；(3)合并氟西汀、帕罗西汀或奎尼丁（抑制CYP2D6），导致地昔帕明水平增加；(4) 合并利福平（诱导CYP3A4），导致卡马西平水平降低。这些暴露量的显著变化在很大程度上影响了药物和/或其活性代谢产物的安全性和有效性特点。对于治疗窗窄（NTR）的药物，这种改变最为明显且可预期，但同时对非治疗窗窄的药物也可能如此（例如HMG辅酶A还原酶抑制剂）。根据药物相互作用的程度和因果关系，由于一个药物的代谢可被其它药物所显著抑制，或这个药物自身可抑制其它药物的代谢，使得在说明书中用法用量的基础上，可能需要对该药物或它所相互作用药物的剂量进行较大的调整。因此，由于代谢性药物－药物相互作用的影响导致药物不能安全上市的情况较为罕见。
本指导原则所提出的建议是基于下列基本考虑：
l 充分评价药物的安全性和有效性，包括说明其代谢情况以及代谢对药物消除的作用。
l 代谢性药物－药物相互作用研究应探究试验药物是否会显著影响已经上市药物的代谢消除，和相反的，是否已经上市的药物可能会影响到试验药物的代谢消除。
l 即使药物本身不发生代谢作用，但也可对合并应用药物的代谢造成重要影响。基于此，即使对于不是主要通过代谢进行消除的试验药物，也应进行代谢性药物－药物相互作用的研究。
l 在有些情况下，除非代谢产物和前药都已经得到鉴别确证，并且已经了解了他们的药理学特性，否则代谢性药物－药物相互作用的研究可能不会提供很多信息。
l 基于遗传多态性，或其他容易识别的因素，例如年龄、种族以及性别，判别病患人群代谢的不同，有助于对研究结果的解释。
l 试验药物或已批准的相互作用药物可以是代谢抑制剂，或代谢诱导剂。
l 代谢性药物－药物相互作用研究的一个特定目标就是决定是否药物的相互作用大到需要对药物自身的剂量进行调整，或需要对其合并使用的药物剂量进行调整，或是否药物相互作用要求给予额外治疗监测。
l 在有些情况下，了解在相互作用药物存在情况下如何调整剂量，或知道如何避免发生药物相互作用，可以使药物上市，否则可能由于存在不能接受的毒性水平而影响上市。有些时候，可以利用药物相互作用，以增加其它药物的水平或减少其他药物的排除。由于一个药物引发的药物相互作用的程度，或由于其它药物相互作用导致其代谢改变的程度，使该药物不能安全上市的事件罕有发生。
l 母体药物和/或其活性代谢产物的血液或血浆浓度（全身暴露量）是药物剂量（暴露量）与药物作用和/或药物副作用之间重要的联系纽带。基于此，在药物代谢和药物－药物相互作用的研究中，应用敏感且特异的方法分析药物及主要代谢产物是非常重要的。
l 对于主要通过代谢进行循环前清除或全身清除的药物，包括服用了其它药物在内的多种不同因素导致的差别，是自身和个体间存在差异性的重要原因。
l 与一些相对较为固定的代谢影响因素－如肝功能或遗传特性－不同，代谢性药物－药物相互作用可导致药物暴露量的突然变化。根据药物的特点，这些影响可以在刚开始服用时发生，也可能在药物浓度逐步增加至稳态时发生，或当停用合并用药时发生。甚至仅一次合并服用抑制剂，也可能发生药物相互作用。
l 应该在药物开发早期进行关于试验药物对其它药物代谢的影响和其它药物对试验药物代谢影响的研究，从而可以在后期临床试验中对药物相互作用的临床意义进行尽可能充分的研究。
III. 总体策略
    在尽可能的情况下，药物的开发应遵循一定的顺序，在早期的体外和体内研究中，可以全面发现感兴趣的问题，或提供信息以指导进一步的研究工作。最理想的状况是设计好一系列试验，从体外试验进行到早期的探索性试验，然后再进行更具确定性的试验，在必要和适当时，使用特殊的试验设计和方法。多数情况下，从早期体外试验和早期临床试验的阴性结果，提示没有必要开展后期的临床试验。早期的研究应探究药物的消除是否主要通过排泄或代谢，而在后面的研究中再确定主要代谢途径。使用适当的体外探针，在早期体内研究中慎重选择相互作用的药物，可以在药物开发的早期对潜在的药物－药物相互作用进行研究，如需要，在后面的药物开发中对观察到的药物相互作用进行进一步研究。有些时候，通过严密的研究设计和计划，这些早期研究还可以提供一般人群、亚群和个体的有关剂量、浓度以及药效关系的信息，这些信息可以帮助解释代谢性药物－药物相互作用的结果。
A.  体外试验
    有关体外试验的发现与代谢/药物－药物相互作用体内试验结果之间的关系目前尚未完全了解。虽然如此，体外试验可经常被用来作为一种适当的筛选机制，以排除代谢通路和通过此代谢通路发生的药物相互作用的重要性，从而不必要进行随后的体内试验。此可能性是基于适当验证的试验方法和底物/相互作用药物浓度的合理选择。例如，相匹配的体外试验结果显示试验药物不是经CYP2D6或3A4酶系统代谢，那么，则没有必要进行临床试验来探讨CYP2D6慢代谢表型的影响，或研究CYP2D6抑制剂的作用，或CYP3A4抑制剂/诱导剂对试验药物消除的影响。同样，如果体外试验结果显示试验药物不抑制CYP2D6或3A4酶系的代谢，则不需要进行相应的试验药物与通过这些途径代谢的药物合并应用时体内药物－药物相互作用的研究。
相反，当体外代谢和/或药物－药物相互作用研究发现阳性结果，则建议进行临床试验，因为此时的体外试验结果不能对代谢通路或药物相互作用的临床重要性作出很好的定量判断。使用如药物浓度与Ki（抑制常数）比值等参数来对药物相互作用进行深入评估，可进一步加强体外试验对于体内结果的预测能力，但至今为止总体经验并不充分，以至于不能得到可靠结论。尽管体外试验可以评价是否发生抑制作用，但辨别诱导作用的能力却有限。正因为如此，体内试验仍是提供合并用药引起的代谢途径诱导作用的主要信息来源。
B.  特异性的体内临床研究
    通常在药物开发早期进行的设计合理的药代动力学研究，可以就药物消除的代谢途径，其在药物整体消除中所占比重，以及代谢性药物－药物相互作用等提供重要信息。这些研究结果与体外试验结果，为药物说明书内容的主要基础，并经常可帮助避免进一步研究的必要性。对于这些研究类型的进一步建议见本指导原则的第IV部分。
C.  群体药代动力学筛查
    在药物开发的后期进行的稀疏采集血样方法（稀疏采样法，sparse sampling）收集数据而进行的群体药代动力学分析，对于表现已知的或新确认的药物相互作用的临床影响，以及在对剂量调整提供建议方面可能具有价值。对这些数据进行分析或巧妙的考量，可能会发现前所未被考虑的药物－药物相互作用。当体外药物－药物相互作用研究提示没有代谢性药物相互作用时，群体药代动力学资料可进一步提供支持证据。采用稀疏采样法检测药物－药物相互作用的能力尚未得到完全建立，但，对于来自体外试验或特异性评估药物－药物相互作用的体内研究的结果强烈建议的药物相互作用，不太可能通过群体分析来证明其不存在。一个能够提供最佳信息资料的群体药代动力学研究应当具有设计谨密的研究程序和样本采集方式。标题为群体药代动力学的企业指导原则已经于1999年2月公布。
IV. 体内代谢性药物－药物相互作用的研究设计
    如果体外试验和其它资料建议进行体内代谢性药物－药物相互作用的研究，则应对下列一般问题和方法步骤进行考量。在下面的讨论中，底物（S）用来指所研究的药物，确定它的暴露量是否因其它药物的存在而改变，后者即称为相互作用药物（I）。根据研究的目的不同，底物和相互作用药物可能是试验药物，或已批准药物。
A.  试验设计
    通常体内代谢性药物－药物相互作用试验设计为比较在相互作用药物存在和不存在的情况下，底物的浓度水平变化。由于一个特定的试验需要考虑很多问题和临床目的，因此不可能对药物－药物相互作用的试验设计的正确性进行限定。一个试验可以采用随机交叉方法（例如先S后S＋I，先S＋I后S），单序列交叉（如，S总是在S＋I前面，或相反），或平行设计（一组受试者用S，另一组用S＋I）。还可以采用下列可能的底物和相互作用药物合并的用药方案：单次给药/单次给药，单次给药/多次给药，多次给药/单次给药，和多次给药/多次给药。对于试验方案设计的选择要根据底物和相互作用药物的一系列因素决定，包括（1）底物和/或相互作用药物的短期和长期应用；（2）安全性考虑，包括药物是否可能为NTR（治疗窗窄）或非NTR药物；（3）底物和相互作用药物的药代动力学和药效学特性；（4）除抑制性外，是否还需要评估诱导性。抑制性/诱导性药物以及底物的给予，应使两者的暴露量都与其临床使用相关。下列考量可能会有所帮助：
l 可应用药代动力学指标和/或参数来说明临床方面重要的代谢途径和药物－药物相互作用。对这些研究结果的后续解释可能对更好的理解在一般人群、亚人群以及个体上出现的药物作用和副作用的剂量/浓度关系和浓度/反应关系提供帮助。在某些情况下，研究终点可能较药代动力学指标/参数更为有用。
l  当底物和相互作用药物同时都可在较长的一段时间内长期应用时，可以给予底物使之达到稳态，同时，在一个或更长的给药间隔采集血样，随之给予多剂量的相互作用药物，再次在相同的间隔时间采集血样，测定底物和相互作用药物（如可行）的水平。这是单序列交叉设计的一个例子。
l  在收集终点观察指标前，到达稳态的时间取决于研究的药物是代谢酶的抑制性或是诱导性。诱导剂可经过几天或更长时间发挥作用，而抑制剂通常较快的发挥作用。由于这个原因，在诱导性的评估研究中，可能有必要在底物和相互作用药物到达稳态后再延长一段观察时间。
l  当药物浓度达稳态对试验来说很重要，且底物或相互作用药物和/或它们的代谢产物都表现出相当长的半衰期时，则可能需要应用一些特殊的方法进行研究。包括给予负荷剂量，以使更快地达到稳态，和选择单序列交叉或平行设计，而不是随机交叉的试验设计。
l  当所要研究的是稳态时的底物和/或相互作用药物，那么在接近稳态时获得的关于每个药物和它们有关的代谢产物的资料则十分重要。这些资料可通过在样本采集时段前几天的采样来获得。这对于代谢产物和母体药物来说都是重要的，特别时当代谢产物的半衰期长于母体药物时，而对于母体药物和代谢产物都是代谢抑制剂或诱导剂时更为重要。
l  试验通常为开放（非盲法）设计，除非药效学终点（如不良事件出现偏差）是评估药物相互作用的一部分。
l  对于快速可逆性抑制剂，在试验当天给予底物之前或同时给予相互作用药物是合理的设计方案，以增加其敏感性。
l  如果对复方药物中的两个药物都要进行药物相互作用评估，则应分别进行两个试验。如果这些药物的药效学和药代动力学特性允许，两个试验可以合二为一。一些方案设计的建议包括随机三阶段交叉、平行组，和单序列交叉。
B.  试验人群
    临床药物－药物相互作用试验通常在健康志愿者或来自一般人群的志愿者中进行，这是假定在这一人群中的发现可以用来预测药物在适用的患者人群的结果。然而出于安全性的考量，则需要预先排除选择健康受试者。在某些情况下，对于一般人群和/或试验药物的目标患者的研究可表现出某些优点，包括有机会研究在健康受试者中不显现的药效学终点，以及避免自健康受试者结果外推时可信度降低的可能性。在评估对酶的多态性，特别是CYP2D6 和CYP2C19影响的研究中，对患者或健康/一般人群受试者进行表现型或遗传型测定，以确定由遗传决定的代谢多样性通常是十分重要的。
C.  底物和相互作用药物的选择
1．试验药物的底物
    早期的方法主要是关注于一组特别的已经批准的药物（地高辛，氢氯噻嗪），考虑他们可能的合并用药或药物相互作用后导致的临床后果，与之不同，对于药物－药物相互作用代谢基础的更进步的了解使得特异性的药物－药物相互作用研究拥有更多的方法，并可得到更广泛的结论。在将试验药物作为相互作用药物进行研究时，最初的体内试验中底物（已批准药物）的选择要根据相互作用药物对P450酶系的影响而定。在研究抑制性时，通常选择一种很敏感的底物，其药代动力学能被同时使用的已知酶系特异性抑制剂显著改变，以评估试验药物对药物相互作用的影响。这样的底物包括，但不局限于此：（1）作用于CYP3A4：咪达唑仑，丁螺环酮，非洛地平，辛伐他汀，或洛伐他汀；（2）作用于CYP1A2：茶碱；（3）作用于CYP2C9：S-华法令；（4）作用于CYP2D6：地昔帕明。如果首次试验显示了明显的抑制作用，则利用其他底物进行进一步的研究可能会有帮助，以表明根据可能的合并用药情况，试验药物对一定范围的底物的抑制作用。例如，对于影响CYP3A4的试验药物进行进一步研究，可能的底物可包括二氢吡啶类钙通道阻滞剂和三唑苯二氮卓，或对于抑制CYP2D6的试验药物的研究，底物可能包括美托洛尔。如果首次试验结果发现对最敏感底物的影响为阴性，则可以推断对弱敏感底物也没有影响。
2．试验药物作为底物
    在研究试验药物的代谢可能被抑制或诱导（即作为底物）的试验中，应根据在体外或其他代谢研究中已确认的该药代谢酶系统来选择相互作用的药物。然后再根据所探讨的代谢途径中已知的重要抑制剂来选择作为相互作用药物。例如，若试验药物已经显示由CYP3A4代谢，且该酶的代谢在整个药物消除过程中起着实质性的作用，则可分别选择酮康唑和利福平作为抑制剂和诱导剂，因为这些药物可对CYP3A4代谢产生显著影响（换言之，他们对于确认将要研究的影响作用是最敏感的）。若试验结果为阴性，则可声明不存在临床上重要的基于代谢途径的药物－药物相互作用。如果对最有效的特异性抑制剂/诱导剂的临床试验显示阳性结果，而申办者又希望声明试验药物和其他弱效的特异性抑制剂间无相互作用，或对剂量调整提出建议，通常建议进行进一步的临床试验。某些已批准药物不能作为相互作用药物的最佳选择。例如，西咪替丁不能作为表现药物抑制某个通路的最佳选择，因为它抑制多个代谢通路，同时也抑制某些药物载。
D.  给药途径
    对于药物－药物相互作用试验，选择适宜的给药途径十分重要。对于试验药物，不管作为相互作用药物或是底物，它的给药途径通常为药物说明书中预用方式。当同时开发了多种给药途径，是否有必要对所有给药途径都进行代谢性药物－药物相互作用，应取决于预期的相互作用机制，以及母体药物和代谢产物相应的浓度－时间特性的相似性。当只有口服剂型申请上市，通常不需要进行静脉内给药剂型的研究，尽管口服和静脉内给药的资料以区别吸收和/或循环前清除的改变对于整个药物相互作用的提示作用可能有用。有时候某些给药途径可降低试验结果的有用性。例如，静脉内给药的试验不能揭示任何高提取率底物的相互作用，或肠内CYP3A4的活性显著改变其生物利用度的肝脏提取低的药物的相互作用。对于已批准药物，不论是作为底物或相互作用药物，给药途径将根据其上市的剂型，大多数情况下是口服剂型。
E.  剂量选择
    对于底物（试验药物或已批准药物）以及相互作用药物（试验药物或已批准药物），试验的设计应最大可能地了解药物相互作用。基于此，对于相互作用药物（即抑制剂或诱导剂），应使用其最大计划或批准剂量，以及最短的给药间隔。出于对底物的安全性，以及底物可能对相互作用药物影响非常敏感的考虑，可以用小于临床剂量的给药剂量。
F.  终点指标
1.  药动学终点
    建议应用下列指标和参数对底物进行评估：（1）暴露量指标，如AUC、Cmax、 Tmax），以及其他适用指标；（2）药动学参数，例如清除率，分布容积，和半衰期。在某些情况下，这些指标可能对抑制剂或诱导剂都有用，特别是当研究两个药物之间可能发生相互作用时。其它指标（如谷浓度（Cmin））可在稳态试验中帮助确定给药方案是否充分，以使在发生药物相互作用的之前和中间达到接近稳态的水平。在某些情况下，对剂量、血药浓度以及反应之间关系的了解可能对某些药动学指标和/或参数产生特殊关注。例如，如果临床结果与峰浓度的关系更为密切（例如拟交感神经药导致的心动过速），Cmax或其他早期暴露量指标可能更为适宜。相反，若临床结果与吸收程度更为相关，则AUC可能成为首选。采样频率应满足准确测定母体药物和代谢产物相应指标和/或参数的要求。对于底物，无论是试验药物或是已批准药物，确定其重要活性代谢产物的药代动力学特性十分重要。由于本指导原则主要关注于代谢性药物－药物相互作用，除非用于数据解释，否则没有必要测定蛋白结合。
2.  药效学终点
    通常药动学指标对于代谢性药物－药物相互作用的研究已经足够，但有时候药效学指标还可以提供额外的有用信息。如当对底物的研究终点的药动学/药效学关系尚不明了，或药效学的改变并不是完全由于药动学的相互作用引起（例如奎尼丁和三环类抗抑郁药引起的额外的心血管作用）的时候，即属此类。当以已批准药物作为底物进行研究时，在试验中发生的由药物相互作用引起的血药浓度（Cmax，AUC）的变化，从而导致的药效学改变，应该从对该已批准药物的其它药物相互作用试验结果中已经得知，当然，对于较早批准的药物，这一情况可能并不适用。
G.  样本量和统计学考虑
    对于试验药物和已批准药物都是这样，当作为底物和/或相互作用药物进行药物－药物相互作用试验时，希望得到的分析结果是确定在相互作用药物存在的情况下，底物暴露量的增加或减少是否有临床意义。假定PK/PD关系恒定，这些变化可通过比较全身暴露量的药动学指标来进行评价，因为全身暴露量是了解剂量（暴露量）和疗效关系的最相关因素。
药物－药物相互作用试验的结果应按照90％可信区间表示观察到的有相互作用药物存在组（S＋I）的药动学指标与没有相互作用药物组（S）的几何平均数的比值。可信区间提供了对观察到的S＋I组与单独S组的全身暴露量比值分布的一种估计，传达了发生的相互作用大小的可能性。与之相反，显著性检验则不适用，这是由于少量但却一致的全身暴露量的差别可以在统计上有显著性差异（p < 0.05），但却与临床不相关。
    当明显存在药物－药物相互作用（如比较结果显示S＋I组的全身暴露量升高两倍或更多），根据已知的试验药物或试验中使用的已批准药物的剂量－反应和/或PK/PD关系，申办者应可以就相互作用的临床显著性提供特异性的建议。这一信息是试验报告的基础，对于试验药物或已批准药物，也是药物说明书中提供关于剂量、给药方案调整、注意事项、警告、或禁忌症的建议的基础。FDA承认有些时候剂量－反应和/或PK/PD信息可能并不完整或不能获得，特别是对于作为S的已批准药物而言。
其次，申办者可能希望在药物说明书中特别声明没有预期的药物－药物相互作用存在。在这种情况下，申办者应能够就药物－药物相互作用提出特异性的无影响范围，或效果等同的临床范围。无影响范围定义为，在这个范围内，全身暴露量的变化被认为没有临床意义。有三种途径可以确定无影响范围。
    途径1：无影响范围可根据底物在人群（组）的平均剂量和/或浓度－反应关系，PK/PD 模型，和其它可获得的资料进行判断。如果药物－药物相互作用研究中全身暴露量指标的90％可信区间都完全落在无影响范围内，申办者则可以得出结论，即不存在临床显著性的药物－药物相互作用。
    途径2：无影响范围还可以根据下述之概念确定，即药物－药物相互作用研究的结果发现，底物与相互作用药物同时使用（的试验），和单独给予底物之间存在可互相切换问题。基于此概念，申办者可能希望使用一单独的等同判定标准，以允许对无影响范围进行定标，并确定其它有用的信息。如果申办者希望通过此途径确定无影响范围，请与临床药理和生物制品办公室联系，以讨论试验设计和数据分析的方式方法事宜。
    途径3：当不能通过上述途径（1）和途径（2）所限定的方式确定无影响范围，申办者可利用默认的80－125％无影响范围对试验中使用的试验药物和已批准药物进行判定。当全身暴露量比率的90％可信区间完全落在80－125％的等同范围内，管理当局的惯例标准是判定不存在临床显著性差异。
    对于一个特定的药物－药物相互作用试验的受试者人数的选择，应根据要考察的相互作用的临床重要性的大小，或排除受试者个体间和受试者自身的药动学指标的变异性，以及其它尚不十分知晓的可能因素或变异源。此外，如上所述，受试者人数还取决于将如何利用药物－药物相互作用试验的结果。
    本指导原则不应被申办者理解为在药物－药物相互作用研究中通常建议录入相当数量的受试者，已保证药动学指标的90％可信区间完全落在80－125％的无影响范围内。而是在考量了药物－药物相互作用的预期结果，药动学指标变异性的预期大小，以及希望在说明书中声明不存在临床显著的药物－药物相互作用后，申办者认为适宜时，才考虑本途径。
V. 药物说明书
A. 药物代谢
    说明书的临床药理部分应包括所有与代谢通路、代谢产物以及药代动力学相互作用相关的信息。在说明书的注意事项/警告、禁忌症以及剂量和用法部分对代谢和相互作用引起的后果做适当的描述。
B. 代谢性药物－药物相互作用研究
    在说明书的临床药理部分中的药物－药物相互作用栏，应对相关的体外和体内代谢性药物－药物相互作用的资料做出描述，即叙述药物对底物的作用，以及抑制剂和诱导剂对药物的作用，包括阳性结果和重要的阴性结果。在说明书中应当对得出上述结论的相应的试验类型做简要说明。若研究表明存在已知或潜在的有临床显著意义的相互作用，或不存在预先设想的重要的相互作用，这些应在临床药理的药物相互作用部分做简要说明，然后在注意事项部分的药物相互作用栏中详细描述，如果适宜，在注意事项/警告、剂量和用法以及禁忌症部分对如何进行治疗调整提出建议。在一些例子中，可以借用其它药物的临床试验资料，而不是该说明书所指的试验药物自身的试验资料进行描述，同时说明说明书所指的药物也可能预期出现类似的结果。例如，没有必要对一个强的CYP3A4抑制剂进行所有3A4底物的试验，来警示这一相互作用。下面列出了一些说明书适宜用语的例子。
药物－药物相互作用，临床药理
l  体内代谢性药物－药物相互作用显示很少和没有药代动力学作用：
对于_______患者/健康人进行的关于（药物）和（探针药物）的药物－药物相互作用试验资料显示，当同时给予两药时，（探针药物）的药动学处置没有发生改变。提示（药物）对CYP3A4没有抑制作用，因而不改变通过该酶系代谢的药物的代谢。
l  体内代谢性药物－药物相互作用试验显示有临床意义的药动学相互作用存在：
对________病人/健康受试者进行了（药物）对于（探针药物）药代动力学影响的研究。结果显示当（药物）存在时，（探针药物）的Cmax，AUC，半衰期和清除率升高/下降了--______%（90%可信区间：_____至_____％）。提示（药物）可以抑制由CYP3A4代谢的药物的代谢，从而增加这些药物的血药浓度。（参见注意事项，警告，剂量和用法，或禁忌症部分。）
已确认试验药物由特异性酶系代谢，但没有进行体内或体外药物相互作用研究：
体外药物代谢试验显示（药物）是CYP______酶的作用底物。没有进行体外或临床药物相互作用试验对药物相互作用进行评估。尽管如此，根据体外试验的数据，当______抑制剂，如_________，__________，或__________存在时，（药物）的血药浓度预期会升高。
没有进行体内和体外药物－药物相互作用研究，药物没有明显的代谢作用：
没有进行体内和体外药物－药物相互作用研究。由于大约 90％的（药物）回收剂量以原型由尿排除，因此药物相互作用可能引起的（药物）的PK变化预期很小。但是，包括药物转运系统在内的其它药物消除途径的作用尚不明确。此外，（药物）是否抑制和诱导代谢酶系不确定。通过影响各种CYP酶系引起药物相互作用的可能性仍然存在。
l  进行了体外相互作用研究，但没有体内试验以确证或反驳其结果：
体外试验表示有药物相互作用：
体外药物相互作用试验显示（药物）经CYP3A4代谢，并可被CYP3A4抑制剂酮康唑所抑制。没有进行临床试验以评估这一结果。根据体外试验结果，酮康唑、伊曲康唑、利托那韦以及其它3A4抑制剂可导致（药物的）血药浓度显著升高。参见注意事项部分。
体外试验表示有药物相互作用，并且底物药物存在明显的首过消除：
体外药物相互作用试验显示（药物）经CYP3A4代谢，并可被CYP3A4抑制剂酮康唑所抑制。没有进行临床试验以评估这一结果。根据体外试验结果，酮康唑、伊曲康唑、利托那韦、柚子汁以及其它3A4抑制剂可导致（药物的）血药浓度显著升高。参见注意事项部分。
体外试验未能显示有药物相互作用：
体外药物相互作用试验显示（药物）的代谢不被CYP3A4抑制剂酮康唑所抑制。没有进行临床试验以评估这一结果。然而，根据体外试验结果，预期不会发生与酮康唑、柚子汁以及其它3A4抑制剂发生代谢性相互作用。参见注意事项部分。
注意事项和/或警告
尽管相互作用药物引起底物浓度的增加，但通过适当的剂量调整，两药均可继续使用。研究结果在临床药理，药物－药物相互作用，注意事项和/或警告部分进行说明，并可描述为：
当同时使用时，药物______/类药可明显增加_______的药物浓度，因此必须对________的剂量加以调整（见剂量和用法部分）。如果存在重要的药物相互作用，患者须知中也应该就此指出。
l  由于增大了底物的药物浓度，相互作用药物可导致其危险性增加，因而相互作用药物不能与底物同时使用。在临床药理部分描述了药物相互作用后，还应在禁忌症部分进行说明，如果危险较为严重，则可能需要加边框标示警告。
同时使用时，药物______/类药可能引起药物_________浓度的显著增加。这两个药物不能同时使用。
l  没有进行体外和体内药物相互作用研究。这要在临床药理、药物－药物相互作用、注意事项和/或警告部分进行说明，并可描述为：存在通过影响不同CYP酶系引起药物相互作用的可能性。
剂量和用法
l  由于增大了底物的浓度，相互作用药物导致危险性增加，但给予适当监测，两药还可以继续使用。
药物________/类药物导致_______的血药浓度显著增加达_____%。当患者同时服用______时，________的剂量应减少_______%。同时服用两种药物时，应密切监测患者状况。
禁忌症
l  由于增加底物的浓度，相互作用药物导致危险性增大，两药不能同时使用。
药物________/类药物导致________的血药浓度显著增加，有发生严重不良事件的可能性。使用药物_______/类药物的患者禁止同时使用_______。