研发人工泪液过程中需关注的药学问题

审评三部宁黎丽

[摘要]近几年随着干眼症发病比例的增加，治疗干眼症药物的申报比例也呈上升趋势。人工泪液作为临床泪液替代疗法常用的眼用制剂，对干眼症患者症状有较好的缓解和治疗作用；本文针对研发人工泪液过程中需关注的问题进行了探讨。
[关键词]人工泪液、干眼症
眼睛是人体与外界交流的重要器官，人类外界信息的90％是通过视觉通道获取的；因此眼科疾病越来越受到人们重视。随着知识经济和互联网时代的到来，干眼症作为社会文明化发展而产生的现代病，已引起眼科临床工作者的高度关注。干眼症发病原因较多，同时由于干眼症患者的个体差异大，临床症状的描述也不尽相同，所以目前临床上对干眼症的诊断尚无统一、有效的标准。在临床中治疗干眼症较为常用的方法是泪液替代疗法，即局部使用人工泪液提高眼睛表面的湿度和润滑能力。
一、人工泪液概述
人工泪液是一种模仿人体泪液成分制成的一种替代品；由于人工泪液具有和人体自身分泌的泪液类似的性质，能够对眼睛起补充水分、湿润眼表面或是产生黏液性吸水溶液覆盖于眼表面，形成一种人工保护膜，从而保护眼睛和改善干眼症患者症状的作用，可有效缓解和治疗干眼症。
近几年，国内外临床工作者和药学研究人员对人工泪液研究报道较多，人工泪液自1908年被首次报道以来，经历了几个阶段:从早期作用短暂的生理盐水到可延长作用时间的纤维素醚类人工泪液;再是具有成膜性的聚乙烯醇和具有吸附特性的聚合物类人工泪液,已取得了较大的进展。国内市场上人工泪液也有多种类型，但主要分为水液性和凝胶状两大类。
美国FDA将人工泪液按药品管理，欧盟按医疗器械管理。根据目前我国的药品注册管理办法要求，人工泪液属于眼用制剂，也按药品管理。
二、研发人工泪液需关注的问题
近几年随着干眼症发病比例的增加，治疗干眼症药物的申报比例也呈上升趋势。人工泪液作为模仿泪液的药物，它与人体正常的泪液还有一定差异。这是由于人体分泌的泪液中含有水、电解质、蛋白质、脂质等成份，较为复杂；所以目前临床使用的人工泪液都很难与人体分泌的泪液完全相同。干眼症患者使用人工泪液进行替代治疗时，一般需要长期使用；严重的患者还要采用增加点眼频次的办法来缓解症状。因此研究者开发此类药物时，应根据人工泪液的临床用药特点对产品的安全性、刺激性和质量可控性给予关注。
1、处方筛选研究方面
首先开发人工泪液时，其主要成份应对眼睛角膜上皮细胞无毒害性。目前上市和申报的人工泪液主要以电解质、单糖（甘油）、黏多糖（玻璃酸钠、硫酸软骨素等）、纤维素类（甲基纤维素、羟丙甲纤维素等）、聚乙烯醇、聚丙烯醇（卡波姆）右旋糖苷等为活性成分。同时处方筛选中应对处方中辅料pH调节剂、渗透压调节剂、抑菌剂、润滑剂（增稠剂）或保湿剂的使用进行充分的研究。
①pH调节剂的选择
pH的大小对药物稳定性、溶解度、角膜上皮细胞的通透性和使用时患者眼部的刺激性都会有一定影响；因此处方中需加入一定缓冲剂对pH进行调节，使人工泪液pH与人体泪液保持一致。人体正常泪液的pH为7.4，人眼的耐受pH范围为5.0－9.0。通常的眼用制剂pH一般要求在6.0－8.0之间，而人工泪液的pH值范围则要求在6.5-7.5，最好接近泪液正常的pH值，以减轻长期使用时对眼部的刺激性。常用来调节pH的缓冲剂有磷酸盐、硼酸盐、醋酸盐、盐酸、碳酸氢钠等。
②渗透压调节剂的选择
理想的人工泪液应具有良好的耐受性、低表面张力、接近正常的泪膜电解质成分，因此人工泪液应尽量与泪液等渗。高渗溶液在眼内容易吸收水分，使眼部干燥而不适，而低渗溶液则会使角膜膨胀而产生疼痛。一般刚分泌泪液的渗透压是300mOsm/L，相当于0.9%NaCl，泪膜的渗透压为303-310mOsm/L。
③抑菌剂的选择
干眼症患者的泪膜和泪道系统通常处于非正常状态，泪液动态交换速率较正常人慢；因此，干眼症患者不能在短时间内通过分泌泪液稀释药物中的抑菌剂，从而延长了抑菌剂在眼表的停留时间，在频繁、长期使用时会造成眼表损害。有研究者报道：建议不添加抑菌剂的人工泪液用于不能耐受抑菌剂的患者或者每天需要频繁使用人工泪液的患者；含有抑菌剂的人工泪液适合用于那些仅仅偶尔需要人工泪液替代治疗的患者，并可以在一定的时间内保存人工泪液。
目前国内市场上销售的人工泪液多数为多剂量包装，少数采用单剂量包装、供一次使用；所以大多数人工泪液中都加入了抑菌剂。由于目前研究人员尚未研究出对眼表上皮细胞完全无毒的防腐剂，而且人工泪液通常需要连续使用，所以研究干眼症这类眼用制剂时应尽量避免添加抑菌剂，或是处方筛选过程中将抑菌剂作为重要的参考指标，选择低毒副作用的抑菌剂，以减少由抑菌剂引起的眼表损害。
④润滑剂、增稠剂、保湿剂：
临床使用人工泪液主要是为提高眼睛表面的湿度和润滑能力；因此在处方筛选时应考虑润滑和保湿的因素。同时由于干眼症患者只能间歇地使用人工泪液，所以人工泪液还应具有在角膜滞留较长时间的特点，以尽量模拟泪液地连续分泌状态，通常会在处方中加入一定增稠剂。正常泪液的黏度为9mps，泪膜常温（32-33℃）下黏度为7.6mps，制剂如果黏度过大，虽然滞留时间较长，但难清除、可能会影响视力。一般轻、中度黏度是理想的润滑剂。
一般在眼用制剂中使用的润滑剂有甲基纤维素类（如：羟丙基甲基纤维素HPMC和羧甲基纤维素CMC）、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、透明质酸、聚乙烯醇(PVA)、聚丙烯酸(如卡波姆)、右旋糖酐、壳聚糖等；其中有的润滑剂也具有增稠和保湿的作用。
2、灭菌工艺方面
无菌要求是眼用制剂重要的质量和安全性要求之一；人工泪液由于其特殊给药人群和长期用药的特点，灭菌工艺研究应该是研发人工泪液高度关注的研究内容。从目前提供的资料中发现，一些资料中未明确给出所采用的灭菌方法，因此无法判断提供的灭菌方法是否合理。例如，有的资料中采用滤膜过滤灭菌方法，却不明确滤膜的规格，有的热压灭菌方法中未说明灭菌的温度和灭菌时间等。所以申报的研究资料中应详细说明人工泪液制备工艺及其筛选过程中灭菌工艺的条件、是否采用无菌工艺等；同时还要根据化合物的理化性质和剂型、处方的特点，采用适宜的灭菌方法，以保证制剂符合无菌要求。
3、质量研究和稳定性研究
除常规的研究内容和检查项目外，人工泪液的质量研究中应对pH和渗透压检查制定合理的限度；由于用药周期长、点眼频繁，所以所制订的限度应尽量接近人体泪液的真实值。另外建议质量研究时对抑菌剂进行质量控制；这是因为尽管目前眼用制剂的质量标准中要求进行卫生学检查，证明眼用制剂中抑菌剂的有效抑菌浓度符合要求；但现有的技术要求中没有对制剂中所含抑菌剂的安全性进行要求。如果研发者只考虑了是否符合药典对卫生学检查的要求，处方中加入了过量的抑菌剂，将会给临床用药患者带来安全隐患。因此建议对人工泪液类眼用制剂，在质量标准中应对抑菌剂进行质量控制，这对临床用药的安全、有效具有重要意义。
人工泪液的稳定性研究中应在有效期内不同时间中对抑菌剂的含量和抑菌作用进行测定，特别是有效期的末期，以保证患者使用过程中的安全。
三、结语
随着干眼症发病率的不断增加，在今后的眼用制剂申报中，治疗干眼症的药物比例还将有上升的趋势。根据国外对干眼症方面的流行病学研究显示：老年人中干眼症的发生比例高于年轻人，女性高于男性；且随着电脑的普及、上网人数的不断增加以及环境污染的不断恶化，干眼症的患者将日益增多。因此在今后人工泪液研究的发展中，最大限度的降低各种辅料对眼睛的损害作用，从成份和性状各方面更加接近人体泪液，是研发者需考虑的问题，也是今后人工泪液发展的方向。

研发人工泪液过程中需关注的药学问题

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