治疗肠易激综合征药物的评价要点

审评五部审评十室卓宏

肠易激综合征（irritable bowel syndrom，IBS）是常见的消化系统疾病，以腹痛或腹部不适，伴有大便性状改变和排便习惯改变为特征的症候群。在西方，流行病学调查显示健康人群中的15－20％曾罹患此病。我国关于该病的流行率尚无确切数据1997年曾有北京协和医院的一项调查结果，北京地区其流行率约在7％左右。IBS的病因尚不明确，已经提出的有肠道动力异常、内脏感觉异常、炎症、脑肠相互作用、遗传因素、食物因素以及近几年提出的肠道神经内分泌网络调控失常等。此病的年龄分布较广，但40％患病者在35－50岁。男女比例为1：1至1：2，在寻求治疗的人群中以女性为主。IBS虽然不是威胁生命的疾病，但他确实影响到病人的生活质量而且会需要后续治疗的医药花费。
IBS治疗的目的为消除患者顾虑，改善症状，提高生活质量。治疗原则是在建立良好医患关系基础上，根据症状严重程度进行分级治疗和根据症状类型进行对症治疗，注意治疗措施的个体化和综合运用。IBS的目前治疗措施包括：首先排除具有相同表现的各种器质性疾病，随后进行适宜的非药物治疗和药物治疗。目前可选择的药物治疗是有限的、其疗效也较差，在一些临床试验中显示有较高的安慰剂效应可高达70％，因此很难评价一些药物治疗的有效性。非药物治疗包括：有效的心理治疗，教育病人建立良好的生活习惯，饮食上避免诱发症状的食物，避免产气的食物如奶制品、大豆等，高纤维食物有助改善便秘。一般不推荐采用药物治疗，除非以上非药物治疗措施无效，才选择药物治疗。当前药物治疗的目标在于：通过调整肠道动力、降低内脏的敏感性或治疗相关的焦虑或抑郁来治疗症状。
本文提出针对IBS治疗药物的关键的三期临床试验中短期治疗和长期治疗的试验设计以及相关治疗领域的安全性考虑要点。
一、治疗IBS的试验设计
短期治疗
试验设计和疗程应足以评价重复用药的疗效和停止治疗后的效果。证明有效性的试验应采用安慰剂对照、随机双盲、平行组设计，疗程应不低于4周。

要有预期的基线观察期来确定疾病的活动度，并使病人熟悉数据的采集方法。要仔细考虑开始治疗的时间，尽量避免在随机后立即进行可能与症状改善有关的诊断性或其他试验。
为证明重复用药的有效性，在试验设计中应包括至少两个治疗周期的短期治疗的设计。
可以接受进行不同设计的几个试验，综合起来看要提供以下有效性数据：
l 量效关系研究
l 首次用药的有效性（约4周疗程的随机、双盲、安慰剂平行对照试验设计）
l 停药/疾病反弹效应（可以在首次用药的双盲、安慰剂延长期疗效观察试验中检测）
l 重复用药的有效性（可以采用几种不同设计，如：先进行4周非对照治疗，随后进行随机、安慰剂对照的第二次治疗试验。还可选择进行约4周的随机、双盲、安慰剂平行对照试验设计，当症状允许再次治疗时，随后在第二周期进行不同停药周期的随机安慰剂或阳性药物对照的试验。）
长期的连续治疗
对于拟定长期连续治疗的药物，需要在明确IBS诊断的病人中进行大型的、随机双盲、安慰剂对照、平行组设计的临床试验。同短期治疗设计一样，需要有预期的基线观察期来确定疾病的活动度，并使病人熟悉数据的采集方法。要仔细考虑给予治疗的时间，尽量避免在随机后立即进行可能与症状改善有关的诊断性或其他试验。

二、 IBS临床试验的入选和排除标准
试验人群应该是广谱的IBS病人，入选者中男女性的样本量应足以进行亚组分析以评价疗效的一致性。病人必须符合目前国际上认同的罗马Ⅱ标准才能入选。需要有：
过去12个月至少累计有12周腹痛或腹部不适，并伴有如下3项症状中的两项：
1）腹痛或腹部不适在排便后缓解；
2）腹痛或腹部不适发生伴排便次数改变；
3）腹痛或腹部不适发生伴粪便性状改变。
以下症状越多越支持IBS的诊断：
l 排便频率异常（每天排便>3次或每周排便<3次）；
l 粪便性状异常（块状/硬便或水样便）；
l 粪便排除过程异常（费力、急迫感、排便不尽感）；
l 粘液便；
l 腹部胀气或腹胀感。
在进入临床试验时，这些症状可以用来细分病人是以腹泻为主还是以便秘为主：
支持IBS的症状：
1. 每周排便<3次
2. 每天排便>3次
3. 块状或硬便
4. 水样便
5. 粪便排除过程费力
6. 急迫感
7. 排便不尽感
8. 粘液便
9. 腹部胀气或腹胀感
腹泻为主型：
2，4或6中的一项或多项和1，3或5中缺少一项
便秘为主型：
1，3或5中的一项或多项和2，4或6中缺少一项
在病人入选时，研究者应该对病人进行适当的教育和训练，使病人在临床试验期间能够维持他们通常的饮食和生活习惯。不符合罗马Ⅱ标准的病人应排除。另外，以下病人也应该排除。
l 乳糖不耐受的病人。
l 实验室检查异常病人：以腹泻为主型的病人粪便培养阳性或直肠镜检查异常/超声波检查异常需要进一步检查的病人。
根据目前最新的筛选策略，对于有结肠直肠癌家族史的病人需要适当地进行评价。
三、推荐的主要/次要疗效指标
主要疗效指标：
病人症状的总体评价和腹痛或腹部不适的评价应该作为两个主要疗效指标。这两个参数必须都具有统计学的显著性改变。统计学的显著性结果必须根据临床相关性判断，目前尚没有可以被广泛接受的、经过验证的测量结果来评价IBS的临床终点。然而，申请人应该提供选择这些结果测量的合理性，这些应该是易于解释和病人理解的，并且对病人状况的变化应该是敏感的。腹痛或腹部不适的测量应该采用被确证的量表。
次要疗效指标：
申请人应该证明其次要疗效指标的选择是合理的，应包括胃肠道症状如：腹部胀气或腹胀感、排便频率、急迫感和生活质量参数。与健康相关的生活质量必须是最主要的次要疗效指标。
应答的定义：
在方案中，应事先根据有临床意义的变化对主要疗效指标的应答做出定义。试验中应该比较达到应答病人的比例，而不是比较平均分值。
四、统计学考虑
统计学考虑应遵循ICH E9指导原则。结果分析时，估测的安慰剂的效果及其可信限应该与最小的临床效果相关。急症缓解治疗用药的调整应在方案中事先规定，在有效性分析时也要谨慎地处理停药的病人。
五、相关问题
合并治疗
所有止痛药和改变排便功能的药物在临床试验期间都应该排除，非甾体抗炎药最好不用，抗抑郁药可以应用，但在病人入选前应该已经在稳定的剂量维持一段时间。急症缓解治疗（如：泻药和抗腹泻药）应该事先规定。针对治疗IBS的生活方式和饮食措施应该在试验入选前就已稳定，并在临床试验期间维持不变。
对照药的选择：
由于一般不推荐采用药物治疗IBS，除非非药物治疗措施无效，才选择药物治疗。当前药物治疗的目标在于治疗症状，因此以安慰剂为对照的、随机双盲、平行组试验设计是最适宜的。
特殊安全性考虑：
由于IBS并不是威胁生命的疾病，所以任何治疗干预的安全性都是极为重要的。同样，由于IBS的有效的治疗是需要长期用药的，因此需要得到足够病例的长期（12个月）安全性数据以准确评价药物的安全性。在IBS亚组人群中得到的安全性数据不能支持在更宽范围的人群上市应用。

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