加强认识，重视预防用疫苗的临床前安全性评价

审评五部审评十室张若明

摘要：本文对药审中心起草《预防用生物制品临床前安全性评价技术审评一般原则》的目的和意义进行了阐述

2002年底颁布的《药品注册管理办法》（试行）要求对预防用生物制品（主要指疫苗）需要根据其使用人群、疫苗特点、免疫剂量、免疫毒性等，提供有关的毒性试验研究资料。2003年药审中心在确定年度指导原则起草和修订计划中，将《预防用生物制品临床前安全性评价技术审评一般原则》函盖其中。经过课题组、课题研究组的共同努力，该“技术审评一般原则”目前已经上网公布征求意见。
疫苗，尤其是缺少人用经验的创新性疫苗，为什么要重视临床前安全性评价？以下原因是必须予以考虑的：
1. 疫苗本质上是药品
首先，疫苗本质上是一类特殊的药品。从新药研究和开发的角度，在从试验室研究阶段到临床研究阶段的开发过程中，通过动物试验来考察其安全性，为临床研究提供安全性方面的信息，符合新药开发的一般规律。国内在过去的几十年间，疫苗的开发以跟踪和仿制国外已上市或在研产品为主，多少具有一种“仿制”开发的思路。如果说，以往基于“仿制”而开发的疫苗可以借鉴已上市产品的临床前安全性的信息的话，对今天国内日益涌现的创新性疫苗研究而言，情况就已完全不同了。
2. 基于使用人群的特殊性，对疫苗的安全性有着更高的要求
由于大部分疫苗的使用人群是健康人群，尤其是健康儿童，因此从药物评价的角度出发，对于疫苗安全性方面的要求应高于一般治疗性药物。目前国内研发的治疗性疫苗（包括治疗恶性肿瘤和爱滋病的治疗性疫苗）已开始重视临床前安全性评价研究。用于健康人群的治疗性疫苗的临床前安评工作，没有理由不引起应有的重视。倘若在临床前研究阶段缺少安全性评价的研究，极有可能会给健康受试者，特别是儿童带来或者增加风险。这无论从科学的角度还是伦理的角度均是不允许的。
3．新的制备技术带来新的安全性担忧
随着生物技术和免疫学的发展，疫苗的开发水平不断提高，除传统的减毒、灭活疫苗外，亚单位疫苗、糖蛋白结合疫苗，以及重组蛋白疫苗、DNA疫苗和病毒载体疫苗不断涌现。这些疫苗由于其自身制备工艺的特点，与传统疫苗相比，可能带来额外的安全性方面的担忧。回顾现有疫苗的临床使用情况，疫苗并不仅仅引起过敏、局部疼痛或发热等使用人群可以接受的不良反应。国外研究报道，Lyme疫苗可能引起自身免疫性关节炎的发生，流感疫苗可能与Guillain-Barré症有关。基于以上考虑，为降低临床受试者的风险，在新疫苗的开发过程中，对疫苗进行临床前安全性评价十分必要。
4. 规避研发风险的需要
随着人民生活水平的提高，人们对自身的健康愈加重视，对药物安全性的要求也愈发提高。近日媒体暴光了一些关于疫苗未按照“流通和使用规范”的要求引发的一些事件，也在告诉我们全社会都在日益加强对疫苗安全性问题的重视。新疫苗的开发是一种高投入、高风险的商业行为，在目前的社会背景下，疫苗生产企业加强疫苗的临床前安全性评价，实际上是最大程度规避自身研发风险的理性行为。
5. 国际共识
创新性疫苗进行临床前安全性评价已成为疫苗开发的国际化要求。世界卫生组织（WHO）在2003年底正式对外公布了疫苗非临床评价指导原则（详见www.who.int/entity/biologicals/publications/ nonclinical_evaluation_vaccines_nov_2003.pdf），而美国FDA和欧盟EMEA也公布了相关的指导原则。2004年初在北京召开的的SARS疫苗开发研讨会上，WHO专家指出：SARS疫苗在临床前应进行毒理学试验来预测临床试验受试者可能承担的风险。由上可见，临床前安全性评价已成为国际上创新疫苗开发的必然要求。在全球化日益加剧的今天，国内的创新性疫苗如欲走出国门，受到国际同行的认可，临床前安全性评价必不可少。

以上是对预防用疫苗开展临床前安全性评价的必要性的一些粗浅认识。应该看到，虽然国内以往对疫苗的临床前安全性评价有所积累，但尚欠系统和全面。如何进一步地发挥临床前安全性评价的作用，合理地降低疫苗临床受试者和上市后使用者承担的风险，仍有待于疫苗生产企业、评价部门等多方面的共同努力。只要我们加强认识，重视预防用疫苗的临床前安全性评价，工作便有希望做得更好。

加强认识，重视预防用疫苗的临床前安全性评价

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