包含非强制性建议

枸橼酸钾生物等效性试验指导意见草案

本指导意见草案，如果最终定稿，代表的是美国食品和药品监督管理局（FDA）目前对该品种的思考。它并未建立或赋予任何个人任何权利，并非强制要求FDA或公众。可以使用任何另一种方法，只要所用的方法满足适用的法规要求。如果讨论本文建议以外的其他方法，请与FDA仿制药办公室的相关人员联系。

活性成分：	枸橼酸钾
剂型/用药途径：	缓释片/口服
推荐的研究方案：	2个

1．研究类型：空腹

试验设计：单次给药、双向交叉体内试验

给药剂量：15 mEq× 4 片 (60 mEq剂量)

受试者：健康男性和非孕女性，一般人群。

附注：参见后面的附注。

------------------------------------------------------------

2．研究类型：餐后

试验设计：单次给药、双向交叉体内试验

给药剂量：15 mEq× 4 片 (60 mEq剂量)

受试者：健康男性和非孕女性，一般人群。

附注：参见后面的附注。

------------------------------------------------------------

适用于两个体内试验的附注：

1) 请注意氯化钾试验中的标准餐可能不适用于枸橼酸钾试验。请参考有关枸橼酸钾生物利用度的相关文献建立适用于枸橼酸钾的标准餐。

2) 对于钾离子的分析方法，可以参考氯化钾缓释片和胶囊生物等效性试验指导意见草案中体内等效性试验和体外溶出试验，设计并开展生物等效性研究。有关枸橼酸成分的分析法案可能会被要求提交审核。

3)建议将钾离子和柠檬酸的基线排泄量(在基线研究中获得)从药物日获得量中减去，以得到给药后的药物净水平。所使用的基线数据应该是在两个基线日获得特定受试者和特定周期的读数的平均值。如果在特定时间间隔内排泄的排泄率或排泄量是负的，建议是将值设为0。

4)应记录每位受试者的尿钾和枸橼酸浓度数据，信息如下：

每个收集间隔的量(Ae)

0-24小时的累积尿(aeo-24h)

0-48小时的累积尿 (aeo-48h)

最大尿排泄率(Rmax)

最大尿排泄时间(Tmax)

每个收集时间段内的排泄率(R)

每个收集时间段的中点(t)

建议使用基线校正和非基线校正来计算所有数据。采用方差分析法，统计分析(p=0.05)基线校正参数、0-24小时的累积尿量(aeo-24小时)和最大尿排泄数据(Rmax)。双单侧检验可用于确定90%的置信区间。

待测分析物（在适当的生物体液中）：尿中的钾离子和枸橼酸。对于每个研究，应该提交所有收集时间段(包括给药前时间段)内，受试和参比制剂的个人和平均的尿液pH值。

生物等效性评价依据（90% CI）：尿中的钾离子和枸橼酸

体内试验的豁免要求：5 mEq和 10 mEq的规格符合以下条件的可以申请豁免：（i）剂量为15mEq时生物等效性试验数据符合要求（ii）所有规格的体外溶出试验数据可接受（iii）所有规格的处方比例相似。

溶出度试验方法和采样次数：

FDA仿制药办公室（OGD）网站公开溶出度试验方法数据库（请在上述网站查找本产品的溶出信息。请用所有规格各12个制剂单位的样品进行溶出度对比试验（受试制剂和参比制剂）。技术参数由对申报资料的审评情况确定。

除了上面的方法，对于调释制剂，试验申请需提交试验制剂和参比制剂各12个制剂单位的溶出度资料，采用美国药典装置I在100 rpm和（或）装置II在50 rpm至少三种溶出介质（缓冲液pH 分别为1.2，4.5和6.8）做出溶出曲线。在适当的情况下，可以提高搅拌速度。如果需要的话，可以加入少量的表面活性剂。纳入数据须包括早期采样时间1，2，4小时的以及后续每2小时的，直到至少有80%的药物释放出来，以保证药物不会过早从制剂中释放出来（剂量突释）。技术参数由对申报资料中相关数据的审评情况确定。

枸橼酸钾生物等效性指导原则草案

枸橼酸钾生物等效性试验指导意见草案

溶出度试验方法和采样次数：

最新政策法规资讯

最新指导原则

同部门最新指导原则

同地域最新指导原则