开发抗结核药物复方双释制剂的几点考虑

审评三部熊燃赵明

摘要：结核病是由结核分枝杆菌引起的呼吸道传染性疾病。目前我国结核病疫情为高感染率、高耐药率、死亡人数多。WHO推荐抗结核一线药物有异胭肼、利福平、链霉素、吡嗪酰胺和乙氨丁醇。治疗结核病多联用上述两种或以上抗结核药物以保证疗效和耐药产生。国内已有上述两种或以上成分的固定剂量复方制剂（fixed-dose combination，FDC）上市，FDC具有提高病人依从性，减少耐药的优点。但由于抗结核药物副作用大，部分病人因此而中断治疗，造成结核病治疗失败，因此，国内目前有研发者基于上述因素，在原复方制剂基础上拟开发抗结核药物复方双释制剂，本文对开发该制剂需要考虑的几个因素进行探讨。

一、前言
目前WHO推荐的抗结核治疗为6个月的短程化疗，因服药时间较长，单药每日服药粒数多，常影响病人依从性，因此WHO推荐使用FDC。国内目前已有几种FDC批准上市，如异副片及胶囊（异胭肼与利福平组成的复方制剂），异福酰胺片及胶囊（异胭肼、利福平与吡嗪酰胺组成的复方制剂），每日服药1次，可提高病人依从性，减少耐药产生。固定剂量复方制剂的每次服药剂量一般与单药剂量相同，因此，其不良反应的发生与单方制剂基本一致。
结核杆菌分为A、B、C、D4群，A群快速繁殖，占结核分枝杆菌群的绝大多数，由于细菌数量大，易产生耐药变异菌。B、C菌群为半静止状态，可有突然间歇性短暂的生长繁殖。D菌群处于休眠状态，不繁殖数量很少。抗结核治疗时，需要达到早期有效的血药峰浓度，以迅速杀灭体内快速繁殖的A菌群，若峰浓度降低，则影响疗效，并可能产生耐药，抗结核药物血中高峰浓度的杀菌作用要优于经常性维持较低药物浓度水平的情况。同时还应维持有效的杀菌浓度，若低于细菌MIC浓度可出现耐药。
二、开发复方双释制剂的立题
目前开发抗结核药物复方双释制剂多在原复方制剂基础上改剂型而来，申请人开发该剂型的目的在于1）增加依从性；2）避免普通制剂明显的“峰－谷”波动，起快速释放和延长维护血药浓度，降低不良反应的发生。
关于依从性：普通复方制剂服用方法一般为每日一次，开发为复方双释制剂后若服用方法和服用剂量与原剂型相同，则不认为增加病人服药依从性。
若双释制剂起快速释放和延长维护血药浓度，则需考虑以下几个因素：1）降低血峰浓度是否影响药物有效快速的杀菌作用？若增高血峰浓度是否造成不良反应增加？2）缓释制剂可使血药浓度维持一定水平及较长时间，是否会造成结核杆菌耐药增加？血药浓度维持较长时间是否会引起不良反应增加？
因此，开发抗结核复方双释制剂需在临床前研究中解决上述问题。
三、临床前研究
基于复方双释制剂可能存在上述问题，因此应进行相应的临床前研究支持品种的立题。尽管立题可能仅考虑该制剂降低不良反应的问题，但应先考虑药物的有效性不应降低。
1、动物的药代动力学研究：应说明复方双释制剂与普通复方制剂比较的药代参数及其缓释特点，与复方制剂比较的优势。
2、缓释制剂的血药峰浓度与药效的关系（PK/PD）或动物感染模型支持双释制剂抗菌作用或疗效不劣于普通复方制剂。
3、人体抗结核病治疗多在6个月以上。复方双释制剂与复方制剂不同，可能改变药物的人体药代行为，可能维持较长时间的血药浓度，是否带来安全性问题，应根据临床使用该药物的时间确定动物长期毒性试验观察的时间，并进行耐药性研究。根据结果评估用于人体治疗时间段可能的安全性及耐药性。
四、临床研究
经临床前研究后，若研究结果支持开发双释制剂的立题，则需要考虑合适的临床试验方案以验证制剂的有效性及安全性。
1、药代动力学研究：说明复方双释制剂的特性及与普通复方制剂相比的药代特点。
2、剂量、用法的探索性临床研究：根据初期开发的立题说明新剂型何剂量下的有效性或安全性优于原复方制剂。
3、对照药物如选择原复方制剂，其临床疗效应被认可，新的复方双释制剂的临床试验方案应该清楚地陈述是否为非劣效、等效、优效性研究。
4、应该选择与适应症相关的合适的临床和微生物学终点。
5、抗结核药物治疗时间长，临床方案应考虑足够治疗时限，临床试验中的随访期限应足够长，以充分评估停止治疗后再发的危险以及不良事件的发生。
开发复方缓释制剂的立题、临床前研究及临床研究在整个开发计划中应有一个整体考虑，思考每一环节所要进行的工作和下一环节要解决的问题之间的相关性，有利于研发工作更为全面。
以上为个人观点，欢迎大家讨论交流。

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