预防化疗恶心和呕吐药物临床研究设计的考虑要点

       化学治疗（以下简称化疗）是治疗恶性肿瘤的一种重要方法，但化疗可引起多种不良反应，最为常见的就是恶心和呕吐（Chemotherapy induced nausea and vomiting，CINV）。如果恶心和呕吐症状严重，由此可引发患者出现脱水、代谢紊乱、营养不良或吸入性肺炎，甚至导致更为严重的后果，因此，用于预防或减少CINV的治疗方法就成为恶性肿瘤患者支持疗法中的必要组成部分。本文参考了欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）发布的《治疗癌症化疗恶心和呕吐药物的非临床和临床开发指导原则》，结合中国的具体情况，简要介绍了预防化疗恶心和呕吐药物临床研究设计的考虑要点，旨在为此类新药在中国的研发提供参考。

1 背景

1.1 止吐药物的作用机制和分类

       由于CINV的病理生理学机制非常复杂，因此不同的化疗药物可能会对其中的至少几个不同靶点发挥作用。药物作用机制为通过直接或间接兴奋多巴胺、阿片、组胺、乙酰胆碱、神经激肽1和/或5-HT3，从而激活化学感受器触发区（CTZ）和/或迷走神经背核簇。另外，外周机制也参与了药物作用，其包括胃肠粘膜损伤和胃肠道神经递质受体兴奋。除此之外，皮质机制也发挥了作用，尤其是对于预期性的恶心和呕吐症状。

     治疗CINV最常用的药物包括5-HT3受体拮抗剂、糖皮质激素、某些苯二氮卓类和多巴胺受体拮抗剂。以下列举了目前最为重要的两类止吐药物：

      5-HT₃受体阻断剂：如昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、雷莫司琼，以及长效药物帕洛诺司琼等，通过拮抗中枢化学感受区及外周迷走神经末梢的5-HT₃受体，从而抑制恶心、呕吐的发生。

       神经激肽-1(NK₁)受体阻断剂：如阿瑞匹坦、福沙匹坦，通过与NK₁受体（主要存在于中枢神经系统及其外围）结合来阻滞P物质的作用达到止吐作用。

1.2 化疗药物致吐性的分类

       目前，人们已经认识到与CINV风险有关的预测因子，可将其分为患者相关风险因子、化疗药物类型或给药方案，其中最重要的预测因子是化疗药物给药方案的潜在致吐性能。应根据化疗给药方案的潜在致吐作用特征，选择给予单一或联合止吐药，以及治疗持续时间。

       NCCN根据不同化疗药物致吐的程度（呕吐频率）分为以下4类：

       高度致吐风险药物（90%以上）：顺铂；达卡巴嗪；氮芥；卡莫司汀>250mg/m²；环磷酰胺>1500mg/m²；多柔比星≥60mg/m²；表柔比星>90mg/m²；异环磷酰胺≥2g/m²等。

       中度致吐风险药物（30%-90%）：卡铂；奥沙利铂；伊立替康；替莫唑胺；三氧化二砷；阿扎胞苷；苯达莫司汀；白消安；氯法拉滨；伊达比星；马法兰；甲氨蝶呤≥250mg/m²；阿糖胞苷>200mg/m²；卡莫司汀≤250mg/m²；环磷酰胺≤1500mg/m²；多柔比星<60mg/m²；表柔比星≤90mg/m²；异环磷酰胺<2g/m²等。

       低度致吐风险药物（10%-30%）：5-FU ；吉西他滨；培美曲塞；艾瑞布林；伊沙匹隆；米托蒽醌；喷司他丁；噻替派；多柔比星（脂质体）；丝裂霉素；卡巴他赛；紫杉醇；白蛋白紫杉醇；多西他赛；依托泊苷；托泊替康等。

    极低度致吐风险药物（<10%）：氟达拉滨；地西他滨；奈拉滨；长春瑞滨；长春花碱；长春新碱；替西罗莫司；博来霉素；硼替佐米；贝伐单抗；利妥昔单抗；西妥昔单抗；曲妥珠单抗；帕妥珠单抗；帕尼单抗；奥法妥木单抗；伊匹木单抗等。

1.3 化疗引起的恶心和呕吐的分类

按出现的不同时间将化疗引起的恶心和呕吐分类如下：

       急性：指给予化疗药物后24h之内发生的恶心、呕吐。在没有进行预防性止吐的的情况下，通常在治疗后5～6h达到高峰，该类型的恶心、呕吐往往最为严重。

       迟发性：指给予化疗药物24h后出现的恶心、呕吐。其中40%-50%发生于化疗后24-48h，有时可持续5-7天，严重程度多较急性呕吐为轻，但持续时间往往较长，对患者营养状况及生活质量影响较大。

       预期性：由条件反射引起，多由于既往化疗恶心、呕吐控制不良患者。其特点是恶心呕吐发生于化疗前, 如患者看到或听到该化疗药物名称或嗅到该药气味时即可诱发恶心呕吐。

所有上述止吐药物对急性CINV具有一定作用，但是到目前为止，仅有皮质类固醇和神经激肽1受体拮抗剂（阿瑞吡坦）可治疗由顺铂诱发迟发性呕吐的作用。

2 研究人群

       对于参加疗效研究的患者，应该对其特征以及与CINV相关的重要协变量（包括在之前化疗周期中对止吐药治疗的反应）进行收集及分析说明。另外，还应详细说明人口学特征（年龄、性别、种族）、肿瘤类型（早期、晚期/转移）、Karnofsky功能状态和饮酒史。

       之前化疗周期发生的控制不佳的恶心和呕吐可能会发展为CINV，因此应该对接受化疗的新患者和曾经接受过化疗的患者分开进行研究和/或分析，同时，还应该将曾经接受过化疗的患者分为对之前止吐药治疗有反应和无反应两种患者。

       癌症在老年患者中更为常见，在确证研究中应包含足够数量老年患者，可为安全性和疗效评估提供坚实的基础。鼓励在研究中包括年龄在75岁以上的患者。在递交上市批准注册资料的时候，鼓励企业提供有关儿童研究项目概述资料。

    由于女性为CINV高风险人群，在确证性研究设计中应充分考虑该问题，因此在研究中应包含足够数量的女性患者。

3 评估疗效的方法

       止吐治疗的目的是为了预防恶心和呕吐症状。呕吐是止吐药研究中最常用的主要终点，可以在临床研究中心给药后第一小时期间采用直接观察法来检测呕吐发作（呕吐和/或作呕/干呕）症状，当然更好的办法是采用由患者自己完成日记的方法。由于恶心为主观感觉，因此对恶心进行评估可能比较困难，在多数临床试验中将恶心作为次要终点。可采用视觉模拟量表或顺序评分法对症状的持续时间和强度进行评估。

       可以通过对应答者的分析来进行疗效评估。如果无呕吐发作，可将患者定义为应答者。对恶心控制的成功率通常比呕吐要小。如果报告无恶心或仅为轻度恶心，那么就可以认为患者为应答者。对于应用补救治疗或撤药的病例，则认为是治疗失败。

       由于呕吐和恶心两者之间存在的相关性，因此，可达到完全控制（CC）的患者百分比可作为有效的终点，完全控制意味着完全没有出现呕吐和恶心（或仅为轻度）。而无呕吐和未使用补救药物则构成了应答（R）的一个替代和可接受的定义。

    对已知影响CINV的协变量需在事先给予详细说明，并将其包含在统计学模型中，以控制潜在不均衡。如果包含了已接受过化疗的患者，那么还应该对之前止吐药治疗是否有反应来进行分层分析。

呕吐功能性生活指数（FLIE）是一种已受到认可的问卷，专门用于评估因化疗引起的恶心和呕吐所给予患者每日功能的影响作用，可以作为药物活性评估的支持性证据。

       在接受了具有高度和中度致吐的化疗之后，发生CINV的风险期通常会持续4-7天，因此，需要提供在接受化疗后整个风险期间的药物疗效数据。

       根据研究的不同目的，一般将化疗后前24小时期间或整个风险期间（例如5天）中的CC或R作为主要疗效试验的主要终点。如果旨在改善急性CINV，那么应报告整个风险期间的结果，至少应表明具有非劣效性。应在多个周期中对所有药物疗效进行评价。

    在第一个化疗周期中设置的对照可作为后续治疗周期中CINV的重要预测因子。为了使在对药物持续作用分析中不会产生混淆性数据，应该考虑在至少一个疗效确证研究中，在进行第二个化疗周期之前，需要进行一次再随机化。此要求尤其适合于那些新类别药物。

       根据试验的不同目的，次要疗效参数可能包含以下内容：

        1) 急性期（0-24小时）和迟发期（25-120*小时）期间，CC或R受试者比值

        2) 治疗失败时间（根据首次呕吐发作时间或补救治疗时间，以先发生为准）

        3) 接受补救治疗的受试者数量

        4) 对恶心得到完全或几乎完全控制的受试者比值 ，在急性期（0-24小时）、迟发期（25-120小时）和0-120小时期间进行评价

        5) 视觉模拟量表或Likert量表测定的每日和整个0-120小时期间的恶心严重程度

        6) 恶心最高分数

        7) 对于0-120小时期间中的每日止吐药治疗，采用视觉模拟量表或Likert量表测定的受试者总体满意度

        8) 修订的FLIE问卷可用于对前24小时期间的疗效评估，标准 FLIE问卷可用于 24至96小时期间的疗效评估。

4 临床试验设计的考虑要点

4.1 药代动力学研究  

       应根据相关指导原则的要求，记录试验药物的药代动力学情况。应在健康志愿者中进行初始药代动力学研究。

       如果试验药物与细胞毒药物存在潜在的相互作用，那么还是需要进行特殊的药物相互作用研究。另外，建议在后续研究中继续关注试验药物的PK及安全有效性特征，以能够为潜在或已确定的相互作用提供进一步的信息。

4.2 探索性研究

       为了确定在确证研究中使用合适的用药剂量和用药方法，在实施用药剂量和给药方法的探索性研究中，其研究目的应该为找到显示临床相关作用的剂量范围和用药方法。应将这些研究设计为平行组、固定剂量和给药方法的双盲对照试验，试验药物应包括至少3种不同的用药剂量。药代动力学和受体占有率数据可以帮助进一步说明其合理性。

       在探索性研究中，可将呕吐作为药物疗效的主要测量终点，与恶心有关的变量作为次要终点。

对于使用潜在致吐性很低药物治疗的患者，可以进行早期的单剂研究，以确定药物活性剂量，从而为接受更强致吐药物治疗患者参加的研究提供帮助。对于接受高度或中度致吐作用的化疗给药的患者，建议不单独使用安慰剂。

       在大多数情况中，如果在高致吐化疗给药中进行研究的目的为观察药物作用，那么需要进行联合用药以得到满意结果。建议采用随机化探索性的、附加或替代性试验，同时使用普遍认可的给药方案作为对照，以得到试验药物的最佳给药方案。

4.3 确证性研究

       对于一个新药来说，应该评价其在第一治疗周期和之后的治疗周期中的止吐疗效，以评估其疗效的持续作用。建议在至少一个试验中，在下一个周期开始之前再进行一次随机化。

使用的对照药物和给药方案应该是以证据为依据的，并且遵守公认的和最新的治疗指导原则，同时要考虑在急性和迟发期中的致吐风险。尤其是在有关顺铂迟发性CINV和标准治疗研究中，使用已证明具有疗效的对照药物是很重要的。

       如果不能肯定排除试验药物与化疗药物的抗肿瘤作用具有动态相互作用，那么就应该计划进行确证性研究以评估其可能性。因此，应该选择患有规定的、对化疗敏感疾病的同源患者人群，采用规定的化疗给药方案，同时还应该从抗肿瘤作用角度来论证患者的数量。应事先对监测指标进行规定，缓解率为抗肿瘤作用的监测指标。

       临床试验应为随机、双盲、平行对照试验。对于单一疗法研究，应该显示有比认可的活性对照药物的优效性或非劣效性结果。如果是属于联合用药治疗中的一个新药，那么研究应该评估标准治疗中增加了新药的治疗是否优效于标准治疗加安慰剂的治疗，选择的患者应该是在之前的化疗周期中对标准止吐药无应答的患者、或者是接受强致吐性药物的首次化疗患者。采用认可的给药方案（AB）来替代上述治疗也是一种可选的方法。在替代治疗和非劣效性研究中，应该事先确定标准给药方案（AB）中替代因素（B）的作用，以便能够与试验给药方案（AX）进行有意义的比较和设定检验效能。如果根据历史数据不能确定B的作用，甚至如果在试验中不能确定A的单独作用（A比AB比AX），那么无差异结果就没有任何说明意义。

       如果选择CC或R为主要疗效检测指标，那么希望与次要终点要保持一致，R是特别用于控制恶心。但是，还应该考虑补救治疗的混淆作用。

       在使用高致吐性化疗药物的患者中，如果已表明试验药物在标准给药方案中已具有了附加作用，但是还不能推断出在使用中度致吐性化疗的患者中，试验药物也还会具有相同的附加作用，即使是在这些患者中使用了相同的标准给药方案，也应针对该人群开展研究。

5 临床安全性评价

       当与化疗药物联合使用时，难以对止吐药安全性概况进行全面确定。因此对于在其它情况中使用的药物状况进行安全性数据评估就显得格外重要，这些情况包括术后恶心和呕吐、以及参加临床药理学研究的健康志愿者。还应该使用非临床数据来指导安全性评估。

参考文献

1.EMA. Guideline on Non-clinical and Clinical Development of Medical Products for the Prevention of Nausea and Vomiting Associated with Cancer Chemotherapy. http://www.ema.europa.eu/ema/pages/includes/document/open_document.jsp?webContentId=WC500017745.2006-12-14.

2.NCCN. Antiemesis，Version 1. 2014. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#antiemesis.2013-08-19.