EMEA阿尔茨海默氏病药物临床研究指导原则简介

审评四部审评八室赵建中

摘要：本文对EMEA阿尔茨海默氏病（Alzheimer"s Disease，AD）治疗药物临床研究指导原则做一简介，内容主要涉及阿尔茨海默氏病的诊断、临床试验受试者入选标准、疗效评价指标、试验分期及相应要求等。
关键词：阿尔茨海默氏病，临床试验，指导原则

痴呆是老年常见病之一，目前相关治疗药物的研发也比较活跃。EMEA于1998年发布了本指导原则，主要适用于阿尔茨海默氏病（Alzheimer"s Disease，AD）治疗药物的临床试验，也可适用于其它类型痴呆。本文对此指导原则做一简介，以其对国内相关药物的临床试验有所借鉴。
1. 诊断
1.1 痴呆及其严重程度
痴呆的诊断标准在《精神障碍诊断统计手册》（DSM-Ⅲ-R, DSM-Ⅳ）和《国际疾病分类【第十版】》（ICD－10）中进行了定义。简单的筛选测试，例如“简易精神状态检查”（Mini Mental State Examination，MMSE）等，也可以用来证明认知障碍。DSM-Ⅳ和ICD－10包括了轻、中、重度痴呆的诊断标准，应以此对研究中纳入病人的痴呆严重程度进行评定，并应说明评定所用的方法。
1.2 AD的诊断
诊断由AD引起的痴呆，主要靠病史，即痴呆持续进展，并排除其它病因。可以使用NINCDS-ADRDA（National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke; Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association）诊断标准对其进行进一步的确认。有关AD的知识在迅速地积累，因而所使用的诊断标准可能需要重新检视并更新。
1.3 AD病人的选择标准
当前，用以证实药物疗效的最适宜的病人是根据NINCDS-ADRDA标准诊断的AD病人。AD的诊断分两步：第一步是对痴呆进行临床诊断；第二步排除其它疾病导致的痴呆。这依赖于详细的病史、临床神经学检查以及辅助检查和实验室检查。需要排除的病因包括血管性痴呆、中枢神经系统感染（如艾滋病、梅毒等）、克－雅氏病、亨廷顿舞蹈症和帕金森氏病。其他如：硬膜下血肿、交通性脑积水、脑肿瘤、药物中毒、酒精中毒、甲状腺疾病、甲状旁腺疾病以及维生素或其它元素缺乏症有时也需排除。推荐以下检查方法：（1）颅脑影像学检查，如CT或MRI以排除主要的结构性脑病。包括腔隙性脑梗塞、硬膜下血肿、交通性脑积水和脑肿瘤。（2）NINDS-AIREN （1993）标准以排除血管性痴呆。（3）血液检查排除感染、内分泌和其它系统疾病。（4）病史和实验室检查，以排除药物滥用。镇静药、催眠药、酒精、鸦片、苯二氮卓类、其它镇静剂和违禁药物，也应该予以考虑。应该详细描述纳入标准、排除标准、辅助检查、检查和评价的方法。
2. AD的疗效评价
2.1 疗效标准
AD治疗的主要目标是：改善症状、控制症状的进展、进行疾病的初级预防。本指导原则主要关注症状改善的评价，目前在控制症状进展或疾病的初级预防方面均缺乏经验。症状的改善应该从下面三个方面进行评价：（1）认知，通过受试者测试评价－认知终点；（2）日常生活能力－功能终点；（3）全面临床反应－整体终点。这三个方面都应指定有效性指标。而最主要指标有两个：一个评价认知终点，另一个反映认知的改善与功能终点或整体终点的关联性。研究的设计应该做到使主要指标显示出统计学的差异。如果达此目标，而后应该评价每一个病人的整体受益，并以整体受益率证实治疗的效果。
对于短期治疗，对治疗“有反应者”的定义为：在治疗6个月后，认知终点的改善达到了有临床意义的程度，并且另外两个方面没有恶化。对“有反应者”的其它的一些定义也可以接受，但是申请者应该对定义进行证明，并分析与临床结果的关联性。对于重度病人，认知的改善难以进行定量。因此，如果功能终点和整体终点的改善有统计学意义，也可以说明症状改善有临床意义。
2.2 研究设计和方法
2.2.1入选期
在筛选期和入选期，采取随机化处理消除先前用药的影响，对病人的质和量进行基线评价，对自身情况在短期内波动幅度较大的病人予以排除，也可以使用安慰剂以评价病人的依从性。
2.2.2工具的选择
测试工具（认知、功能或整体的）应经过验证，应能客观真实地反应症状严重程度，有足够的敏感性，并经互相验证、重复测试是可靠的，尽可能便于使用。应经过各种人群的校正，以利方便可靠地解释结果。可能需要使用数种工具评价新AD药物的疗效。因为：（1）没有一种单一的测试能够函盖如此宽泛的不同的AD痴呆的临床表现；（2）当前还没有一种理想的测试工具；（3）病人自我报告的能力很差，自我报告测试不如亲属观察者测试敏感。因而，亲属或医护人员评价应该是评价的一部分，即使存在着偏倚的风险。
在每一个方面，都应指定一个测试工具做为主要指标。如果不这样做，必然会出现结果的多样性。建议每一方面由不同的研究者评价，他们应该是独立的且对其他结果处于盲态。如果因出现不良反应而破盲，所有评价者都应该尽可能避免接触这些信息。应证实所选测试工具的质量。
2.2.3受试者认知测试
心理测试评价必须包括受试者认知功能的测试，这些测试或测试组合包含的记忆受损范围必须比诊断AD所需的记忆受损范围更广。评价记忆受损时，包括几个方面，它们是学习新知识的能力、远期记忆和近期记忆、各种形式的唤起和识别记忆（包括语言，视觉空间）。其它认知领域如语言、创作能力、注意力也应予评价。阿尔茨海默氏病评价量表－认知部分（Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Component, ADAS-Cog）是关于记忆、语言、创造性和习惯的测试工具，应用广泛。
2.2.4自理和日常活动能力
这种评价通常依赖于经常接触病人的亲属或医护人员。日常生活能力量表（Activity of Daily Living Scales,ADL）可用于评价药物对日常功能改善的影响。有几个量表用来评价日常活动能力，包括身体活动能力如入厕、移动、穿衣和洗浴，或日常使用工具活动，如购物、烹饪、洗衣、处理财务、使用交通工具、驾驶和打电话等。
2.2.5整体评价
整体评价是指由有丰富AD病人管理经验的临床医师根据病人状态做出的对受试者独立能力等级的评定。除了某些情况，临床整体评价可以用于评价药物抗痴呆效果与临床的关联性。
整体量表允许临床医生对单个病人的症状、体征做出综合判断。尽管病人受益的整体评价不如对受试者反应的测评可靠，并在证实自身改善时不是很有效，它仍应保留此方法，因为它为验证受试者测试的结果提供了一种方法。
2.2.6理解力评价
理解力评价是指以另外的方法在认知缺陷、语言缺陷、情感变化和冲动控制等方面进行评价。评价中应该使用经过验证的方法，如临床痴呆率（Clinical Dementia Rating， CDR）。定量每个病人的智力受损、功能丧失和残障时，混合评分方法不如各种量表。
2.2.7生活质量
尽管生活质量是衡量疾病影响的一个重要的尺度，由于缺乏验证还不推荐使用。
3.一般分期
3.1 早期药效学和药代动力学研究
在抗痴呆药物开发的早期，建立药效学原理以说明药物是有效的非常重要。如果在志愿者中出现的不良反应和药物活性的替代指标之间有关联性并能够测得，则可以对最佳的药物剂量进行评价。标准的药代动力学研究应包括药物的吸收、分布、代谢和消除。
3.2 Ⅱ期初步治疗试验
期望改善严重的痴呆非常困难，希望治愈更是不切实际，因此应该主要在轻中度病人中间进行有效性研究。建议在Ⅱ、Ⅲ期试验包含同型的病人，因为在不同的亚组，安全性的指标可能不一样。Ⅱ期临床试验的周期决定于预期的起效时间或者评价的指标。
3.3 Ⅲ期对照临床试验
证实短期疗效的临床试验应至少持续6个月，希望进行1年或更长时间的研究以评价持续疗效。这种扩展试验的结果可能对注册时确定疗效有重要影响。对照试验后，建议继续进行至少12个月的开放试验以证实长期用药的安全性，并估计最长有效时间。这可以在初期治疗有效病人或要求继续治疗病人中进行。应该阶段性地评价疗效和安全性，在适当的时候观察可能与撤药（试验药物）有关的不良事件。至少对100例以上质量良好的病例随访1年以上。
3.4 伴随治疗
为了消除任何干扰和偏倚，在Ⅱ期试验避免任何可能损害灵敏性、智力和行为的药物，包括催眠药、抗焦虑药、抗抑郁药、抗精神分裂药、抗胆碱能药和强化记忆药。如果不能避免，应在方案中设定一个可接受的使用水平并在试验期间保持稳定。应该进行试验药和老年人常用药物之间的药物相互作用研究，包括用于控制行为障碍的精神类药物。

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