对评价预防腹膜粘连的辅助药物或隔离物的一些考虑

审评四部审评七室王涛

腹膜粘连（Peritoneal Adhesions）是腹部和盆腔手术的常见并发症。据文献资料，腹膜粘连发生率在腹部手术为67-93%，在妇科盆腔手术则高达97%。腹腹膜粘连引起的并发症包括肠梗阻、再次手术困难、慢性腹部盆腔部疼痛和女性不孕等，约半数的肠梗阻是由腹膜粘连引起。预防腹膜粘膜是腹部外科手术和妇科盆腔手术领域的重要课题。
目前腹膜粘连的预防措施包括：减少术中腹膜创伤、降低炎症反应、抑制凝集反应、促进纤维蛋白溶解、隔离可能引起粘连的损伤的组织表面。从临床治疗学角度，将预防措施分为减少腹膜创伤、使用辅助药物（降低炎症反应、抑制凝集反应、促进纤维蛋白溶解）和使用腹膜隔离手段三类。减少腹膜创伤的外科操作的目的和手段包括减少组织损伤，恢复腹膜连续性，清除腹腔异物与腹腔积血，使用微创外科手段等，本文不再赘述。本文重点就使用药物辅助和腹膜腔隔离手段用于预防腹膜粘连进行讨论。
一、腹膜粘连的病理生理过程
与皮肤修复从缺损皮肤边缘向心性生长不同，腹膜损伤后的修复是整个创伤缺损的表面发生间皮化。从病理生理过程看，粘连形成有以下四个阶段。
1.炎症阶段腹膜损伤后，首先局部出现炎症反应，肥大细胞等释放出组胺、5-羟色胺、溶酶体酶、细胞因子、氧自由基等炎症调节物，引起富含纤维蛋白的血性浆液渗出。这种纤维素性渗出是止血过程的一部分，同时也提供了纤维母细胞增生和新血管长入的基质，利于组织修复。手术区出血使血浆酶原包括纤维蛋白酶原大量渗出，损伤区的纤维蛋白沉积并粘附于相邻组织，这种粘附持续约36小时。
2.纤维蛋白溶解阶段纤维蛋白沉积是积极的组织修复反应，但继炎症反应之后，机体为恢复术前或炎症前的状态，需在溶纤维蛋白系统调节下溶解沉积的纤维蛋白。组织纤溶酶原激活因子(t-PA) 或尿激酶血浆酶原激活因子(u-PA) 使无活性的血浆酶原转变成有活性的血浆酶(PA) ，有效降解纤维蛋白及纤维素粘连，纤维蛋白沉积物一般在3天内被纤溶作用溶解吸收。
3.纤维化阶段但是如果纤维蛋白沉积物在3天内不能有效降解清除，在5天至1周内，修复细胞进入纤维蛋白网，纤维素粘连不断发展，胶原沉积，血管向内生长，纤维素粘连发生机化。因此，纤维蛋白的沉积和溶解的失调是粘连形成的关键。
4.重塑和吞噬阶段巨噬细胞可调节纤维母细胞的增殖和分化、分泌中性蛋白酶如血浆酶原激活剂，对炎症过程和组织修复起重要作用。
腹膜粘连是腹膜损伤后的积极反应，但过度的炎症反应，以及此后的纤溶活性降低是引起病理性腹膜粘连的重要原因。
二、预防腹膜粘连的现状
1.辅助治疗药物
药物辅助治疗，主要针对术后的5～7天内炎症反应和纤维蛋白溶解两个重要阶段，期望通过抑制过度的炎症反应，增强纤维蛋白溶解活性来防止病理性腹膜粘连。据文献报道，用于预防腹膜粘连研究的药物包括非甾体类抗炎药（NSAIDs）、皮质类固醇类激素、抗组织胺类药物、孕酮/雌激素、抗凝药物、纤维蛋白溶解药物、抗生素等，以期通过降低炎症反应、抑制凝集反应、促进纤维蛋白溶解等来预防粘连，但据目前认知，上述药物中是否能有效地抑制腹膜粘连尚无定论。
非甾体类抗炎药物，通过抑制前列腺素和血栓素的合成，降低血管通透性，抑制纤溶酶抑制物、血小板积聚和凝集，增强巨噬细胞功能，通过下调炎症反应来降低腹膜粘连。不同的动物试验结果并不一致，其抗粘连作用尚不肯定，也未在临床试验中得到有肯定疗效的证实。
糖皮质激素和抗组织胺类药物，由于免疫抑制有可能引发感染和延迟伤口愈合，在临床应用时要非常慎重，也没有推荐用于防止肠粘连。
抗凝血药物，含有肝素的腹腔灌洗液冲洗腹腔，通过抑制纤维蛋白积聚减少腹腔粘连，但有可能引起出血和伤口愈合延迟，小剂量(2，500/5，000U/L)又不能起到抑制粘连作用。
纤维蛋白溶解药物，尽管重组的组织纤维蛋白原激活剂在动物试验中提示有预防粘连作用，但初步的临床试验并不支持该品能有效抑制肠粘连。
广谱抗生素广泛用于手术感染的预防，但是，抗生素通过腹腔灌洗液冲洗腹腔，反而可能引起腹腔粘连。
2.用于预防腹膜粘连的隔离措施
损伤创面隔离，主要针对引起腹膜粘连的5～7天关键期进行有效的创面覆盖，通过与邻近组织的机械隔离达到预防粘连的目的。隔离措施的分类方法很多，最常见的是根据存在状态分类，将隔离措施分为固体屏障和液体屏障。
2.1 固体屏障
固体屏障主要是指在损伤组织表面放置机械屏障物，通过物理隔离来防止与周围组织粘连。该类的特点是局部针对性使用而对全身的影响较少。一般固体屏障性物质应具有下述特征：（1）惰性，即在创面愈合阶段持续存在，对创面愈合不产生影响，对机体不产生其他影响；（2）不促进细菌生长。如能便于外科操作，并能在体内滞留一定时间后降解则更有具临床应用潜质。已有获准上市的固体屏障膜性物质包括Interceed、PrecludeTM、SeprafilmTM等。
Interceed为氧化再生纤维素膜。该药上市以来对盆腔粘连的防止有一定的疗效，其缺点是受腹腔内渗出的血液、体液的影响而减低疗效。但也有文献报道，该药预防粘连的疗效尚不肯定。
PrecludeTM为泡沫型聚四氟乙烯膜(ePTFE)。其预防粘连作用优于TC7 ，但其缺点是需要固定，而且不可吸收。
SeprafilmTM 由透明质酸和羧甲基纤维素（CMC）组成，在北美和欧洲广泛上市。该品为可吸收性膜性物质，放置的创面后转化为凝胶，并可在创面保留7天，但该品在临床使用不便，不便用于腹腔镜手术。
Intergel为玻璃酸钠凝胶，在美国及欧洲多国上市，上市后出现了严重的不良反应，包括腹痛、腹腔感染和腹膜粘连，甚至有些病例因为不良反应而再次手术，该品已从全球市场撤出。
2.2 液体屏障
用于肠粘连的液体物质分为三类。第一类为大容量的等渗液体，如生理盐水和林格液等，机制为利用水化漂浮作用来防止粘连，但是，由于腹膜对该类等渗液体的吸收过快，对粘连预防作用而言，时间过于短暂。第二类为含有肝素、抗组织胺类药物、类固醇类激素的等渗盐水或晶体液，其疗效也不肯定。第三类物质为大分子物质，拟通过水化漂浮作用（hydroflotation）、渗硅（siliconizing）作用或直接影响凝集反应来防止腹膜粘连，该类研究较多，并已有品种获准上市。
Hyskon®为由32%右旋糖酐70 溶于10 %葡萄糖溶液中制成。该药在某些试验中显示一定疗效，但可引起如外阴水肿、暂时体重增加、腹水等不良反应。该品在一些国家上市，因其疗效尚不肯定，在美国未获准上市。
SepracoatTM：为透明质酸的磷酸盐缓冲液。该药能减少腹腔镜盆腔手术后粘连的发生或减轻粘连的程度。
Adept® Adhesion Reduction Solution 为4%艾考糊精，用于术中腹腔冲洗和术后腹腔保留，该品已在欧盟广泛上市，但由于在美国进行的临床试验未能为其预防腹膜粘连的作用提供支持，尚未获准在美国上市。
三、对开发预防腹膜粘连药物或隔离物的考虑
无论是开发用于预防腹膜粘连的辅助药物，还是创面隔离物，都应洞悉腹膜粘连的病理生理过程特点，对于腹膜粘连的病理生理过程中的关键点进行有效干预，从而达到防止腹膜粘连的目的。对于药物辅助治疗，主要针对术后的5～7天内炎症反应和纤维蛋白溶解两个重要阶段，通过抑制过度的炎症反应，增强纤维蛋白溶解活性来防止病理性腹膜粘连。而损伤创面隔离，主要针对引起腹膜粘连的5～7天关键期进行有效的创面覆盖，通过与邻近组织的机械隔离达到预防粘连的目的。
对于开发辅助治疗药物用于预防腹膜粘连而言，其理论支撑在于抑制腹膜粘连的重要环节，包括减少炎症反应、抑制凝集反应和促进纤维蛋白溶解等，但是用于预防腹膜粘连研究的药物包括非甾体类抗炎药（NSAIDs）、皮质类固醇类激素、抗组织胺类药物、孕酮/雌激素、抗凝药物、纤维蛋白溶解药物、抗生素等，均未能得出能有效地抑制腹膜粘连的结论。由于上述均系全身给药，而损伤的腹内脏器或组织一般循环较差，很难达到理想疗效，而且尚难避免可能出现的全身不良反应，所以开发辅助治疗药物应非常慎重。
对于开发用于腹膜创面的隔离物或器械，应考虑损伤创面可能引起粘连的关键期，在术后的5-7天内进行有效的创面覆盖，同时还要考虑隔离物的基本特性，包括能在创面愈合阶段持续存在但对创面愈合不产生影响，对机体也不产生其他影响，并且不促进细菌生长。如能便于外科操作，并能在体内滞留一定时间后降解则更有具临床应用潜质。该类隔离物已有多个在国外上市，但其不良反应主要是腹腔感染的发生率较高，甚至引起继发粘连，并已有品种从市场撤出，该类隔离物开发也有一定风险。
以上仅为个人观点，仅供讨论与交流。

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