创新药物技术评价支持系统”的阶段建设回顾

审评管理与协调部      温宝书

    如何建立适应我国国情的创新药物研发与评价系统的理论平台，并使之与创新药物注册申请日益国际化发展相适应，一直是药品审评中心在不断进行体制与机制创新、探求与国际新药评价体系接轨的基础上，积极思考和努力探索的重要课题。为此，在国家科学技术部和国家食品药品监督管理局的大力支持下，“创新药物技术评价支持系统研究”课题于2003年度正式列入国家高技术研究发展计划(863计划)。该研究旨在探索并建立符合中国国情的药品技术评价支持系统，为创新药物的研发和评价服务。

    该技术评价支持系统应从以下几个方面为药品的研发和评价工作，特别是为树立和实践科学监管理念发挥重要作用：（1）为落实科学发展观，实施科学行政、科学监管，提供准确的技术支持；（2）可通过系统的、清晰的理论阐释出影响药品安全、有效和质量可控性评价的核心和关注点，为提高我国新药研发水平和质量而提供最佳的技术和信息服务；（3）可从系统的角度入手，有效引导药品研发者尊重药物研发内在规律的自觉性与主动性，使药品的研究更具规范性、系统性与科学性；（4）可在认真研究“现实”的基础上，提炼出规律性的东西，保留适度的前瞻性，为创新药的研究留下足够的发展空间，并在实践与发展中不断完善，以切实推进我国创新药物的研发。
    本课题在2003年立项后，我中心在既往研究的基础上组织开展了以下几项工作：
    一、建立“创新药物技术评价支持系统”的总体构架
    根据创新性药品研究的系统性，该支持系统建设主要包括以下几个方面：
    1、药物研究技术指导原则体系
    该体系总体框架主要由总论、分论和各论构成。该结构体系相对于以往的平面体系，增加了系统性与整体性，更具有现实的指导意义。
    总论主要阐述《指导原则》的起草目的、法律地位、
适用范围、基本内容和对药品安全、有效和质量可控性之间关系的一般观点。
    分论主要阐述药品安全、有效和质量可控性的基本内容、原则和有关要求。
    各论主要阐述药学、药理毒理和临床研究等方面具体研究工作的基本技术要求。
    该体系的建立，主要针对在药品研究与评价过程中系统思考、综合分析不够，对于各研究阶段、各研究内容之间的内在联系把握不够，试验结果难以支持其研究的结论等现实情况，设置了指导原则的总论和分论部分，以引导药物研发者与评价者在更高的层面上形成整体与统一的认识并主动认知，在研究中整体设计、规范研究、综合分析，在评价中把握评价要点，综合评价、科学权衡。

    2、紧急状态下药品评价策略及工作程序
    面对不断出现的公共卫生突发事件，如SARS、禽流感等传染病的爆发流行，对如何应对并切实保障公共健康安全提出了更高的要求。积极探索紧急状态下进行药物评价的策略和方法，进一步构建系统的、规范的工作程序和工作机制，是对该支持系统的进一步完善。紧急状态下药品评价策略及工作程序的建立，为国家积极应对突发的公共卫生事件，切实保证公众健康安全提供了强有力的技术支持。

    3、建立初步的信息服务系统
    通过信息服务系统，可及时发布各种新药研发和审评的信息，帮助创新药物的研发者随时了解新药研发的动态，把握正确的研究方向。
   
二、建立了“创新药物技术评价支持系统”建设的运行机制
    经过近两年的研究实践，在如何构建创新药品技术评价支持系统，在保障机制、组织管理等方面进行了积极探索，保证了系统建设的规范进行，主要体现在以下几个方面：
    1、规范的工作程序
    为保证系统建设的核心部分指导原则起草工作的顺利、有序进行，首先明确和建立了指导原则起草和修订工作的工作机制，制定了《药物研究技术指导原则起草与修订工作规范》（试行）（下简称《规范》），重点构建了指导原则的结构体系和组织工作体系。并以规范总揽全局，为指导原则的起草与修订提供了机制和组织上的保障。
    2、起草工作的公开和开放性
    以课题研究的方式，吸纳大批专家学者和部分生产企业的代表参与课题研究，构建了药品管理部门与社会各方之间良性互动、趋同认识的平台；通过与众多国家药品审评专家及注册管理部门、研发、生产机构有关单位建立了广泛的联系和合作，在实践中不断统一思想，充分发挥了指导原则起草工作的社会服务功能。

    三、由面及点，层层深入，课题研究分步推进
    经过两年的探索实践，初步构建了包括总论、分论和各论在内的创新药物技术评价支持系统的立体构架，并完成了该构架中30个重要核心支撑点上的各论部分指导原则的起草工作。起草探索过程大体分以下几个阶段：
    1、启动阶段
    从2003年到2004年上半年为启动探索阶段，本阶段主要是对成熟经验的总结，对化药和生物制品的各个专业包括分论、各论等技术评价核心内容的一般性原则展开起草工作。
    在该阶段的起草过程中，药品审评中心有60人（113人次）；审评专家有158人(241人次)；研发单位代表有102人(174人次)；省食品药品监督管理局代表有32人(44人次)参加了本课题的研究。
    在经过第一稿起草，课题研究组讨论，第二稿起草，互联网上公开征求公众意见，征求意见座谈会，第三稿起草，召开定稿会等起草过程后，目前已有16项指导原则于2005年3月由国家食品药品监督管理局药品注册司正式对社会公众发布(表一)。
    表一、已发布的指导原则（2005年发布）
数目 课题名称
1 化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则
2 化学药物原料药制备和结构确证技术指导原则
3 化学药物杂质研究技术指导原则
4 化学药物制剂研究的基本技术指导原则
5 化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则
6 化学药物稳定性研究技术指导原则
7 化学药物残留溶剂研究技术指导原则
8 化学药物急性毒性研究技术指导原则
9 化学药物长期毒性研究技术指导原则
10 化学药物一般药理学研究技术指导原则
11 化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则
12 化学药物临床前药代动力学研究技术指导原则
13 化学药品临床药代动力学研究技术指导原则
14 化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则
15 化学药物临床研究报告的结构与内容
16 化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则
    2、稳步推进阶段
    从2004年下半年到2005年底为稳步推进阶段，本阶段主要根据现实情况下药品研究不系统、申请资料总结、撰写不规范，针对补充申请、已有国家标准药品注册申请数量巨大、研究不规范等情况，启动了资料撰写格式变更研究以及已有国家标准药品研究等领域的指导原则，这部分指导原则对规范现实的药品研发和评价，将发挥重要的指导作用。该部分指导原则目前已有6个于2006年8月由国家食品药品监督管理局药品注册司正式对社会公众发布（表二）；有5个已完成第三稿，并已报请国家食品药品监督管理局药品注册司发布 (表三)。
      表二   已发布的指导原则（2006年发布）
数目 课题名称
1 化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则
 对主要研究结果的总结及评价
2 化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则
 立题的目的与依据
3 化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则
 药学研究综述
4 化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则
 药理毒理研究综述
5 化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则
 临床研究综述
6 已有国家标准化学药品研究技术指导原则

表三、已完成起草待发布的指导原则
数目 课题名称
1 中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则
 对主要研究结果的总结及评价
2 中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则
 药学研究综述
3 中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则
 药理毒理研究综述
4 中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则
 临床研究综述
5 已上市化学药品变更研究的技术指导原则
6 化学药物说明书指导原则（含生物制品）

3、深入探索阶段
    从2006年初至今为深入探索阶段。随着中心人员审评综合素质和思想积淀的日臻成熟，在不断总结前两个阶段工作经验的基础上，指导原则起草工作逐步转向深入探索阶段。主要表现在：（1）在起草题目上，逐渐向专业深入方面过渡；（2）在起草内容上，逐渐向新领域（如治疗领域）探索过渡；（3）在起草方式上，由对国外文献的翻译向分析研究过渡。
    在向适应症领域探索研究过程中，也不断遇到诸如认识不统一、关键技术问题难以在技术审评的层面得到解决等。针对变化，我们及时调整了起草工作程序，先通过中心内部的广泛讨论，在总体框架和基本理念上统一思想，随后借助临床一线专家的力量，逐步解决治疗领域的核心技术问题。经过调整，专业领域指导原则的起草工作步入正轨。目前该类指导原则已完成第一稿的起草工作（表四）。
      表四、目前正在起草过程中的指导原则
数目 题目
1   中药、天然药物治疗胸痹心痛研究临床研究技术指导原则
2 中药、天然药物治疗妇科更年期综合症临床研究技术指导原则
3 抗细菌药物临床研究技术指导原则
4 喷雾吸入剂质量研究技术指导原则
5 抗高血压药物临床研究技术指导原则
6 阿尔茨海默氏病治疗药物临床研究技术指导原则
7 口服缓释制剂药学研究技术指导原则
8 抗肿瘤药物临床研究技术指导原则
9 抗乙肝药物临床研究技术指导原则
10 合成多肽药物质量研究技术指导原则
11 细胞种子库的建立与检验的技术审评的一般原则
12 中药、天然药物注射剂质量控制研究的技术指导原则
13 药物遗传毒性研究技术指导原则
14 药物依赖性研究技术指导原则

    此外，在起草指导原则稿件的同时，初步建立了信息服务系统,完善了国家药品审评中心网站的信息查询服务内容（包括电子刊物专栏、指导原则专栏、药品评价讲习班专栏、共性问题专栏等，目前点击率已达到154万人次），建立了快速信息反馈机制等。同时，以指导原则对公众发布为契机，组织了六期药品评价讲习班，对约2400人次的业内人士进行了系统地、有针对性的培训，为引导我国创新性药品研究和评价逐步走向科学化、规范化发挥了积极的作用。

    创新药物技术评价支持系统是一个科学系统的技术评价体系。目前的工作仅是完成了基本框架的搭建工作，后续的专业领域的深入研究，依然任重而道远。我们将根据国家局“落实科学发展观，树立和实践科学监管理念，保障公众饮食用药安全”的总体要求，在深入调研的基础上，借助社会各界的智慧和力量，不断丰富和完善既符合我国国情，又符合监管国际化发展趋势的创新药物技术评价支持系统，从而不断提升药品研发和技术监督的科学性，为创新药物的研发和保障公众健康安全提供技术服务。