包含非强制性建议

兰索拉唑生物等效性试验指导意见草案

本指导意见草案，如果最终定稿，代表的是美国食品和药品监督管理局（FDA）目前对该品种的思考。它并未建立或赋予任何个人任何权利，并非强制要求FDA或公众。可讨论本文建议以外的其他方法，只要所用的方法满足适用的法规要求。如果讨论本文建议以外的其他方法，请与FDA仿制药办公室的相关人员联系。

有效成分：兰索拉唑

剂型/用药途径：迟释口崩片/口服

推荐的研究方案：2个

1.研究类型：空腹生物等效性试验

试验设计：单次给药、双交叉体内试验

规格：30 mg

受试者：健康男性和非孕女性，一般人群

附注：申请人可考虑对兰索拉唑使用参比制剂校正的平均生物等效性方法。如果使用这种方法，申请人应提供生物等效性参数AUC和/或Cmax在生物等效性研究中具有高变异性的证据（即，个体内变异>30%）。

2.研究类型：餐后生物等效性试验

试验设计：单次给药、双交叉体内试验

规格：30 mg

受试者：健康男性和非孕女性，一般人群

附注：请参阅上述注释。

待测分析物：血浆中的兰索拉唑

生物等效性评价依据（90% CI可信区间）：兰索拉唑

体内试验的豁免要求：规格为15 mg的试验符合以下条件的可以申请豁免：(i)剂量为30 mg时生物等效性试验数据符合要求(ii)所有剂量组的溶出试验数据符合要求(iii)所有剂量组的处方比例相似。

溶出度试验方法和采样方法：FDA推荐溶出方法网站网址为（）。

请用所有规格各12个制剂单位的样品进行溶出度对比试验（受试制剂和参比制剂）。质量标准将在审评简略新药申请(ANDA)时确定。

体外鼻胃管试验：

经批准的参比制剂说明书声明，本药品可通过口腔注射器或鼻胃(NG)管（8 Fr或更大管径）给药。请进行以下体外对比试验，比较受试制剂与参比制剂的给药效果，从而为口腔注射器或NG管给药提供支持。

由于不同类型的水（例如，蒸馏水、无菌水和自来水）的pH介于5.0-8.5之间，因此使用口腔注射器或NG管在不同pH的水中分散兰索拉唑药品可能会对肠溶衣完整性产生不利影响。因此，建议在体外NG管研究中使用pH不同（pH 5.5、6.5和7.5）的水。

1.崩解时间：请使用各12个制剂单位的受试制剂和参比制剂，测定剂量为15 mg和30 mg时片剂在不同pH（pH 5.5、6.5和7.5）的水中的崩解时间。在混入片剂前后分别测定水的pH值。

2.沉降体积和粒径：请使用各12个制剂单位的受试制剂和参比制剂，测定剂量为15 mg和30 mg时片剂分别在4 mL和10 mL不同pH（pH 5.5、6.5和7.5）的水中的沉降体积比和分散片粒径。

a)准备导管式接头注射器。拔出注射器柱塞，在导管式接头注射器中放入15 mg片剂并吸取4 mL水，或放入30 mg片剂并吸取10 mL水。轻轻旋转注射器直至片剂完全分散。在混入片剂前后分别测定水的pH值。

b)将注射器垂直于实验台放置，尖头朝上，然后立即记录沉降体积（0分钟）。拔出注射器柱塞，然后测定注射器内混悬液的粒径。

c)使用另一组12个制剂单位的药品重复步骤(a)所述操作以制备混悬液。然后孵育15或30分钟，记录沉降体积并确定注射器内溶液中颗粒的粒径。

提供D10、D50和D90水平下的所有粒径数据。可利用注射器上的刻度记录沉降体积。提供定性描述，例如，颗粒凝聚情况和粘附到注射器壁上的颗粒数量。整个试验过程中以不同的间隔对注射器内容物进行拍照记录。

3.粒径分布研究：使用各12个制剂单位的受试制剂和参比制剂（同时采用规格15 mg和30 mg）制备片剂分散混悬液，配合使用注射器和NG管（8 Fr）将混悬液送入容器中，然后测定分散混悬液的粒径比。先孵育分散片0、15和30分钟，然后将其送入注射器和NG管(8 Fr)组合装置中。

a)按照制造商的说明准备饲管。重复步骤2(a)中所述操作制备混悬液。

b)将注射器与饲管相连接。然后使用注射器柱塞将颗粒混悬液经由注射器和饲管推入收集容器中。

c)从饲管上取下注射器，吸取一些水后轻轻摇晃注射器，使液体经由饲管推入容器对系统进行冲洗。测定起始状态下水的pH，以及通过NG管将分散颗粒液送入容器后水的pH。对收集到的液体进行粒径分析。

d)使用另一组12个制剂单位的药品重复上述试验。但是，按照步骤a中将片剂内容物制成混悬液后，需要先等待15或30分钟，然后再将内容物注入饲管中。

目测管路和注射器中是否存在聚集、附着、堵塞等现象。报告所有观察结果并提交相关证据照片。提供D10、D50和D90水平下的粒径数据并报告上述试验中的冲洗液体积。

4.回收率对比试验：执行回收率对比试验，确定通过口腔注射器和NG管（8 Fr）组合装置输送的水性混悬液中初始规格的百分比。使用各12个制剂单位的受试制剂和参比制剂，在不同pH下（pH 5.5、6.5和7.5）按两种规格（规格为15 mg时分散于4 mL水中，规格为30 mg时分散于10 mL水中），遵循#3（上文）所述操作进行试验。采用经验证的分析方法，测定0、15和30分钟时注射器和管出口处的兰索拉唑剂量相对于受试制剂和参比制剂的初始剂量的回收率。应当计算T/R回收率比以及T/R回收率比的90%可信区间。如果观察到高变异性，则可增加试验所用制剂单位的数量。

5.耐酸稳定性对比试验：使用各12个制剂单位的受试制剂和参比制剂以及不同pH（pH 5.5、6.5和7.5）的水，配合使用口腔注射器和NG管（8 Fr.）给药完成回收试验，然后进行耐酸稳定性对比试验。先孵育分散片0、15和30分钟，然后将其送入注射器和NG管(8 Fr)组合装置中。请使用以下方法：

a)在注射器中放入15 mg片剂并吸取4 mL水，或放入30 mg片剂并吸取10 mL水，然后在管出口处收集混悬液。测定起始状态下水的pH，以及通过NG管将分散颗粒液送入容器后水的pH。

b)将混悬液转移至含有500 mL 0.1 N HCl的溶出杯中（温度保持在37 ± 0.5°C）。

c)加入一定量的水冲洗NG管并将所有残余内容物转移至上述溶出介质中。

d)耐酸试验应使用USP仪器II在75 rpm转速下进行。分析60分钟时释放的兰索拉唑剂量。

6.提交崩解试验、沉降试验、粒径分析试验、耐酸试验和回收试验的标准操作步骤。提交内容中应包括以下详细信息：每次试验所用水的类型、pH值，所用的管和注射器（例如，材质、品牌、规格等）以及每次试验的管固定位置、震荡方式、分析场地和日期等。提交所有试验的各项数据、平均值、标准偏差和变异系数(CV%)。申请人应提交照片来支持观察现象和结果。此外还应提供试验前和试验中的分析方法验证报告。

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