EMEA关于药物相互作用研究指南的介绍

审评三部  李娅杰

    摘要：根据患者的具体病情及药物作用的特点，临床用药处方往往由多种药物组成，或直接应用由多种药物组成的复方制剂。由于患者可能同时需要应用几种药物，此时药物间不可避免会产生药效学和药代动力学方面的相互作用，从而影响临床药理效应。近年来药物的相互作用越来越收到人们的重视，许多国家已经根据自己的国情和制药工业的发展制定了相应的政策法规。其中欧盟EMEA/CPMP 1998年6月正式颁布实施的《药物相互作用研究指导原则》就药品开发过程中针对药物相互作用研究作了比较详细的阐述。下面介绍一下欧盟EMEA/CPMP 的《药物相互作用研究指导原则》，希望为广大药品研发机构及药品审评工作提供有益的借鉴。

    1. 概述：明确指出药物相互作用的定义 “由于合并用药、饮食因素或社会习惯等引起了药物药代动力学和／或药效学改变”。
    2. 临床相关相互作用
    明确指出在药物开发中关注“临床相关相互作用”而不是所有能观察到的相互作用。所谓“临床相关相互作用”指相互作用
    ●使疗效及／或毒性改变以致需调整用药或需要医疗干预；
    ●出于治疗目的，同时使用2个具有相互作用的药物。
    3. 药效学相互作用
    药效作用包括药物的治疗作用及副作用。当某药对人及动物有相似的作用机制和／或作用时，动物试验可用于阐述潜在的相互作用。总之，动物实验、体外试验及临床试验结合可更好描述一个药物的药效学相互作用。
    药效学相互作用研究的需要由具体情况而定。是否进行药效学相互作用研究一般应考虑以下情况：
    ●可能同时使用的药物，当它们有相似作用机制或可能存在作用机制的相互影响时；
    ●可能同时使用的药物有相似或相反的药效时。
当设计药效学相互作用试验时应记住： 
    ●相互作用会导致某一特殊作用位点的直接竞争，或间接参与改变受其影响的系统的生理机制或敏感性；
    ●治疗作用或毒副反应均可被药效学相互作用改变；
    ●药效学相互作用可能包括一个化合物的治疗作用与另一化合物的毒性作用的相互作用；
    ●由于阳性属性与阴性属性的平衡被改变可使疗效或毒性在不同方向上受到影响。
    4.  药代动力学相互作用
    4.1吸收：
    主要关注胃肠道吸收的相互作用，同时应注意非口服给药时也会有胃肠道吸收。设计相互作用试验时应注意P－糖蛋白对药物吸收的影响。
体外实验对研究转运机制或药物复杂结合/螯合可能性有帮助。目前体外吸收试验已经证实对了解体内吸收的帮助有限，因而可能存在的相互作用应在体内实验中证实。
设计一个什么样的药物－药物吸收相互作用实验应考虑以下因素：
    ●新的口服制剂或改变释放剂型（缓、控释等）的药物均应研究食物对其的作用；
    ●当2药同时使用时，任何一个药的吸收会受到影响时应作它们的吸收相互作用实验，此决定基于2药的特点，这些特点是：
    ◆影响药物吸收的因素（包括食物作用）；
    ◆药物及其制剂的理化特点（pH依赖性、水溶性等）；
    ◆药代动力学特点（特殊吸收机制、生物利用度、最大吸收、首过效应、胆汁分泌、肝肠循环等）；
    ◆药效学特点（胃肠道生理的特殊作用如胃排空、胃动力等）；
    ◆毒性，如损伤胃粘膜等。
    设计吸收相互作用实验时应记住：
    ●药物开发早期就优先考虑食物相关的相互作用，以便获得有助于Ⅱ、Ⅲ期临床试验设计的信息；
    ●食物／其他药物可影响药物吸收达几小时。如已证明有明确的相互作用应在临床中确证推荐的临床用量；
    ●对食物敏感的剂型尽量不用；
    ●只要可能就要明确引起相互作用的因素／机制。
    4.2 分布
    药物相互作用中改变分布的最常见方式是从血浆蛋白上置换出药物。
    以下情况应作置换性相互作用研究，当药物：
    ●呈非线性蛋白结合；
    ●分布容积（the volume of distribution）小；
    ●治疗指数窄；
    ●治疗浓度时与人血浆蛋白有高度结合（>95％）；
    ●占据大多数结合位点（如最大推荐剂量时血浆治疗浓度>血浆结合容量）；
    ●一次性用药或初始用药（首剂／负荷量）后药物分布容积小（<10L／70kg）；
    ●静脉用药且呈高代谢－摄取比(metabolic extraction ratio)。
    设计该实验应记住：
    ●应在体内实验中良好进行。如行体外试验，那么代谢活性产物对相互作用的可能影响应被考虑在内；
    ●游离血浆药物浓度与全血浓度不平行。
    4.3 消除  一般通过代谢及非代谢途径。
    4.3.1代谢
    在药物开发早期就应明确药物最初代谢途径、最初代谢位点，每个最初代谢途径占总消除方式的比例；另外在代谢中起作用的酶的特点也应明确。
    基于药物特性、给药途径，当内在清除率或肝血流改变时药物游离血浆浓度的不同影响是可以预测的。另外，当量效关系曲线较陡时，由于代谢导致的药物相互作用更严重。
    一般情况下，超过30％的药物总体清除由代谢途径完成，所以应行体外和／或体内代谢性相互作用试验。另外，如果形成毒性／活性代谢产物还应行次要代谢途径研究。
    考虑到潜在的代谢产物的影响，体外实验仅可用于证实无某种药物相互作用。如体外实验显示可能存在某种相互作用，则需进行充分的体内实验。
    4.3.1.1 内在清除率（instinct clearance）的改变
    对口服或静脉用药的低摄取（extraction）药物和口服用药的高摄取药物来说，抑制或诱导代谢会导致内在清除率的改变从而引起他们已达稳态的血浆浓度的改变。但对静脉用药的高摄取药物无影响。
    4.3.1.1.1代谢诱导
    诱导药的多种剂量可引起剂量及时间依赖的临床相关代谢诱导。
考虑是否存在代谢诱导时应关注：
    ●确定相关的酶是可诱导的／不可诱导的；
    ●诱导发生及终止需要时间；
    ●代谢产物如有药理活性，诱导剂会导致药效增加；
    ●诱导剂的突然撤药会引起更严重的临床反应；
    ●一些饮食或社会习惯可诱导药物代谢。
    4.3.1.1.2代谢抑制
    与代谢诱导比较，代谢抑制也为剂量依赖的，但常发生很快。且抑制过程在氧化、水解、结合途径均可发生，通常通过抑制氧化酶来抑制药物代谢最常见。
考虑代谢抑制时应关注：
    ●大多数抑制为竞争性的，且随着抑制剂的消除或剂量减少而消失很快；
    ●与代谢诱导比较，代谢抑制常为酶特异性的；
    ●代谢产物如有药理活性，抑制剂会导致药效降低；
    ●一些饮食是一些特殊药物代谢酶的抑制剂，如葡萄柚汁（CYP3A4）。
    4.3.1.2 血流的改变
    通常对口服／静脉用药的低摄取药物及口服用药的高摄取药物来说，肝脏血流量的改变对他们的游离血浆浓度无影响，但可影响静脉用药的高摄取药物的游离血浆稳态浓度。
    4.3.1.3 药物代谢性相互作用研究
    设计药物代谢性相互作用研究时应注意：
    ●测定相关酶的动力学参数，如km、ki；
    ●要确定新药是否影响药物代谢相关酶，甚至对那些该药不是其底物的酶是否受新药影响也要确定；
    ●体外实验预示的相互作用应在体内实验证实。没有确证性体内实验，则用药时体外试验预示的相互作用须在禁忌症或警告中提示。如需改变用药剂量应在体内实验中确证。
    4.3.2 肾脏排泄
    当肾脏排泄是药物的主要消除途径时许多药物相互作用会在肾脏水平发生。当肾脏排泄是药物的主要消除途径时，可通过改变蛋白结合（肾小球滤过率）、尿酸碱度或尿流量（被动重吸收）及通过在肾小管主动分泌的竞争发生药物相互作用。
    出现以下情况时应作肾脏排泄相互作用试验：
    ●当药物原型和／或有药理活性／毒性代谢产物的重要消除途径为经肾脏消除时；
    ●药物原型和／或有药理活性／毒性代谢产物通过主动分泌排泄或有重要意义的重吸收时；
    ●药物虽然不主经尿中排出但治疗指数窄时。
设计该试验时应注意：
    ●药物的pka值在7.5-10.5（碱性药）或3.0-7.5（酸性药）时,pH值的改变有显著临床意义；
    ●当药物有2种排泄途径时，酸性的那条对相互作用来说更有意义
    ●当证明肾主动排泄的相互作用是否存在时，首先行体外实验然后再进行体内实验验证。
    4.3.3肝胆排泄
    如经胆汁排泄是药物的重要消除途径，及如肝排泄能力存在饱和度时，那么药物会通过肝脏排泄中相互竞争发生相互作用（如利福平）。此时还应考虑药物在肝肠循环中可能存在相互作用。
    5. 设计及评价药物相互作用实验时应注意的要点
    在药物开发早期就进行药物相互作用的研究（如食物对药物的影响）有利于Ⅱ、Ⅲ临床实验的设计。因此鼓励早期进行药物相互作用的研究。
    5.1 基于体内试验的机制
    当研究诱导或抑制对药物的药代／药效的作用时应考虑
    ●大多数体内药代动力学相互作用实验可在健康志愿者中进行；体内药效相互作用研究可在病人或健康志愿者中进行，依据要监测的状态及药效效应进行选择。一般疾病相关的相互作用应考虑在内。
    ●如果任何一个介导代谢的活性酶在人群中呈多态性分布，那么参与体内相互作用研究的对象应有适当的基因型和／或表型。有时某些临床相关的相互作用只在以小部分特殊人群中发生。
    5.1.1 设计相互作用实验时应注意
    ●要证明的问题是什么：是诱导／抑制作用或特殊药物的作用。如为诱导／抑制作用则应仔细研究诱导剂／抑制剂的药代参数，并尽可能获得其达稳态时的参数。诱导剂／抑制剂推荐治疗方案可能达不到最佳的诱导／抑制作用，每日应用剂量可能不得不增加以确保24小时的诱导／抑制作用。如为特殊药物的作用则使用推荐治疗方案；
    ●要有充分的时间以达到药效／药动学稳态。对用药者提供充分的剂量建议，同时也应研究诱导作用的抵消；
    ●首选交叉试验设计以减少变异。也可根据特定的情况选择其它方案；
    ●涉及到简单的诱导／抑制时，可仅仅调查一个药物对有疑问的药的药代动力学影响。然而当2个药是同一个酶的底物时，就必须研究把2药分别单独给药及联合用药时的相互作用，以全面评价。另外也应仔细设计2药的给药顺序；
    ●在大多数体内药动试验应集中注意药物在体内的暴露水平、AUC及2参数（即吸收程度F，及清除率CL）。其它参数如Cmax、t1/2也很重要；
    ●应及时调整试验参加对象的数量；
    ●任何可能存在的相互作用的大小的估计应尽量精确。
    5.1.2 统计分析时应注意
    ●通过分析变量及计算可信区间以估计相互作用的程度；
    ●证明缺乏某一相互作用应用90％可信区间的衡量。如果可能，则进行药代参数的对数转换。当涉及到一个相互作用可能有治疗作用，那么说明缺乏这一相互作用的可接受范围可比通常用于生物利用度的80％～125％要增加或减少；
    ●如不能进行以上统计分析，则应结合点估计与区间估计来为任一剂量修改的可能推荐奠定基础。
    5.1.3 基于实验解释机制
    针对诱导剂／抑制剂的体内研究可用于解释同一个酶的其他诱导剂或抑制剂的作用，同样新药对某一底物的作用也可转用于同一个酶的另一底物存在相似作用。
    5.2 群体研究
  Ⅱ、Ⅲ期临床试验中进行的群体研究发现的相互作用不一定准确，其结果可用于提出假设，确定相互作用及确定可疑存在的相互作用的存在。这些试验的成功与否很大程度上取决于病例入选标准，因此进行群体研究时：
    ●病例数应足够大；
    ●应能够正确获得信息，如相互作用的药物给药时间（相对于被测药使用期间内的一个合理时间框架内）。
    因为用于分析群体药代动力学研究的统计模型及计算机程序十分复杂，所以为避免得出错误结论（尤其是防止得到假阴性结论），应恰当选择使用的模型及程序。