关于《生物组织提取制品和真核细胞表达制品的病毒安全性评价技术审评一般原则》征求意见稿的补充说明

审评五部生物制品室罗建辉

目前生物制品技术审评一般原则6个征求意见稿已在中心网站正式对外公布，生物组织提取制品和真核细胞表达制品的病毒安全性评价技术审评一般原则作为其中之一，在起草过程中经历了中心内部酝酿、专家分析讨论和课题组反复修改等不同阶段，并附带了起草说明。但许多实际问题依然存在。为了进一步诠释突出和重要的现实问题，正确认识和理解征求意见稿中描述的相关内容，借此机会对若干问题进行进一步补充说明。
一、病毒灭活/去除工艺验证方法
开展病毒灭活/去除工艺验证是为了保证生产工艺中含有能够有效灭活/去除感染性活病毒的特定步骤，通过模拟条件的确定，为生产工艺能够表现出预期的实际效能，特别是灭活能力，提供支持依据和基础。因此，通常采用感染性活病毒进行验证试验，并采用细胞培养和盲传的方法检测感染性病毒的存在。
虽然有许多研究报道采用浓缩灭活的病毒液和非细胞培养的替代方法反映工艺步骤对病毒的潜在去除效果，例如检测病毒抗原量、病毒核酸的定量检测、病毒颗粒的测定等，这些方法可以间接反应对于病毒去除的能力。但由于检测的对象不是感染性活病毒本身，活病毒与病毒成分之间的定量转换对应关系比较复杂和难以确定。因此，上述替代方法一般仅提示对于病毒可能的去除效果，但不能反映对于感染性活病毒的灭活/去除实际效能。而病毒灭活/去除工艺验证的目的则是为了明确工艺中特定步骤的条件和参数，确保对于潜在污染病毒的实际灭活效果。因此，在目前现实阶段需要采用细胞培养和盲传的方法，以确定对感染性活病毒的灭活/去除效果。
二、病毒灭活/去除工艺验证机构
目前国家尚未指定对于组织提取或者真核细胞表达的生物制品进行病毒灭活/去除工艺验证的权威机构。从科学方面分析，只要具备开展感染性活病毒培养、检测和安全性保障的基础设施和人员条件，能够出具真实、准确、科学检测数据并承担相应责任的研究机构都应当被承认和接纳。但有关其资质认证、法定责任及其他管理方面的要求，则由国家行政管理机关考虑。
三、关于朊病毒灭活/去除工艺验证
由于朊病毒的特殊性以及验证要求的难度和复杂性，本征求意见稿不包括对于朊病毒灭活/去除工艺验证的内容，不适用于朊病毒灭活/去除工艺验证的设计和要求。本技术评价一般原则仅包括普通含义上的病毒安全性，未涉及对朊病毒的安全性技术评价原则和要求。
四、其它问题
开展病毒灭活/去除工艺验证还涉及到许多与生物制品研究开发规划密切关联的现实问题，例如验证工作在不同阶段例如临床前、临床研究和生产阶段等，其具体的验证项目和要求程度是否应有所区别；如何权重验证研究与新药开发之间的协调关系，既能有利于新药开发又有基本的病毒安全性保障；已有文献研究报道和业界惯用方法是否在批准临床研究时仅需要引用文献资料，具体验证在后续阶段进行；单纯膜过滤方法的可行性与合理性、指示病毒的选择和代表性等。这些问题我们尚未进行深入的调查和分析，迫切需要收到来自不同方面的反馈意见和技术分析资料，经论证分析后进一步修订。
五、小结
上述提出的观点仅代表目前对于生物组织提取制品和真核细胞表达制品的病毒安全性的一般性认识和考虑，是否全面、恰当，具有现实指导意义，能否正确反映对于病毒安全性的基本认识，需要来自科研、检定和生产一线的专家、学者和同仁们宝贵的反馈信息，在征求意见过程中需要不断充实、完善，诚恳希望关注病毒安全性问题的相关人员提供丰富的理论和研究数据的支持资料。

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