创新药物临床试验常见问题分析

王涛

国内创新药物申报量逐年增多，作为临床专业审评员，笔者有机会接触到前沿的临床试验资料。一年来，外科领域的创新药物有18项申报，其中有12项部分或全部由临床因素影响了注册进度或不能成功注册。笔者就临床方面的影响因素进行了整理，认为有两个方面的问题较为突出。一为忽视研发药物立题的考察，在12个问题品种中，有9个未对立题进行系统考察；一为临床试验的质量不能很好地满足注册要求，在12个问题品种中，共有4个品种进行了临床试验，但均没有很好地回答其立题，其中1个退审，3个可能需要进一步的临床试验支持。本文就临床试验中常见问题谈一些个人看法。
临床试验是在志愿者人群中进行的探索性试验,用以回答与药物、疫苗、其他治疗措施或改变已有治疗措施相关的安全性或/和有效性问题。通常，临床试验分为干预性试验试验和观察性临床试验。基于循证医学的考虑，药物研发过程中经常采用的为干预性临床试验，该类临床试验由于以证据为基础，受到业界和学界的推崇并广为接受，被认为是药物获准上市的必需基础。
一、临床试验中应重点关注的几个环节
所分析的4个临床试验均为干预性临床试验，笔者对不能满足注册需要而延迟注册情况进行了分析，主要集中在以下几个方面：（1）有效性不能得到确证，或有效性即使得到确证，但由于受选择适应症限制并不具有临床意义；（3）没有进行恰当的安全性数据分析；（4）没有进行系统的获益与风险评估。具体体现在以下几个环节。
1、假设检验
确证性临床试验主要用于提供有效性及安全性证据。在此类试验中，应根据试验目的, 首先提出定义假设，然后在试验完成后进行检验。验证性试验主要是对所提出的假设提供坚实的依据，必须就提出的有关安全性及有效性的每一个关键性的临床问题给予充分的回答。坚持按试验方案及标准操作步骤进行试验尤为重要。
举两个因假设未得到验证而延迟注册的实例，来进一步说明假设的重要性。一个为酸性成纤维细胞生长因子，拟用于治疗烧伤和慢性溃疡创面，其确证性临床试验设计为非劣效性试验设计，对照药为上市的碱性成纤维细胞生长因子，结果未能得出非劣效结论，申报单位又采用差异性检验，结果P>0.05，仍无法做出疗效判定，基于此，为确证该品疗效，要求申报单位补做了与安慰剂对照临床试验，并最终获准注册。另一个品种（名称略去），同样为非劣效试验设计，对照药为立止血，试验目的为求证试验药不劣于对照药，根据探索性试验设置检验假设，但是由于临床试验设计存在问题，没有全面地检索阳性药的文献情况，主要疗效指标以及界值的设定没有依据等原因，另外也没能得出非劣效结论，申报单位也采用差异性检验，结果P>0.05，同样无法做出恰当的疗效判定。
对于创新药物，如确证性临床试验的检验假设不能得到验证，就很难得出有效性结论。由于检验假设未得到验证，揭盲后而变更假设检验，一般而言，难以接受再次数据处理的结果。
2、试验设计
根据研究目的选择适宜的临床试验设计，才能最大程度回答与临床安全有效性相关问题。
有一个延迟注册的例子，能很好地说明试验设计选择的重要性。某口服药物（名称略去）拟用于控制肾衰病人的高磷酸症或有高磷酸症倾向的病人，在申报临床试验阶段，考虑到品种特性，注册管理部门建议临床试验设计采用随机、双盲、对照研究方法。但是，在申报生产时，申报单位提供了采用自身交叉试验试验设计的临床试验报告。该试验以阳性药物醋酸钙为对照药，由于受交叉试验的限制，未设安慰剂组，也未设剂量对照，结果提示该品在主要疗效终点不如对照药。由于受临床试验设计的限制，不能提供出支持有效性结论，不能提供出更多的支持其注册的信息。
所以在确定临床试验方案时，应清楚了解每种临床试验设计都有一定适用范围和限制，根据临床试验目的选择适宜的临床试验设计以获得需要的信息。
3、剂量效应关系
临床试验的重要目的之一，在于确定恰当的治疗剂量。所谓恰当的治疗剂量，是指在适宜的适应症人群，在合适的治疗时机，所使用合适药物的合适剂量。恰当的治疗剂量确定，主要依据量效关系临床试验。该类试验能够观察到不同剂量条件下的受益和风险，在有效性方面提供剂量与效应的关系，在风险方面也能提供剂量与风险的关系，使得能在剂量确定时进行有效的受益与风险评估。
不设置恰当的剂量对照，会影响恰当的治疗剂量的判断。在某研究药物的临床试验报告中，其探索性临床试验设2单位和3单位两个剂量组，另设安慰剂对照，在2单位和3单位并未观察到量效关系，其不足在于选择剂量时，未选择足够宽的剂量范围，所以不能选择出最佳剂量。
在进行量效关系剂量设计时，应注意以下几个方面：选择足够宽的剂量范围；能够捕捉到准确的量效关系曲线；设置低剂量组以用确定最小有效剂量（minED）；最大剂量不要太接近最大耐受量（MTD）；设置安慰剂组以确定其疗效；充置阳性药物对照，以利于判断疗效程度。
4、对照
对照的目的在于屏蔽干扰因素，以观察干预因素带来的治疗效应。对照一般有下述四种情形，安慰剂、无治疗、不同剂量或剂量方案的受试药物、以及不同的活性药物。还有一种对照为外部对照或历史对照，该种设计只能在特殊条件下使用。
通常建议在对照组中设安慰剂组，在剂量探索性研究中，如果不同剂量组疗效显示不出差别，该安慰剂组有助于判断该研究药物是否有效；如果量效关系研究中其量效关系仅显示出趋势，设安慰剂量可以判断其疗效程度。如果不能设安慰剂组，在剂量设计时应拉大剂量间距离、用药间隔或用药周期。在设安慰剂组时建议同时设立阳性对照，以便于判断其疗效的程度。设立阳性药物作为对照药时，应警惕所谓的Biocreep现象，防止上市药物的疗效可能与安慰剂没有区别。
有两个确证性试验，设立对照组均为阳性药物，未设安慰剂组，由于事先的定义假设未得到验证，所以其疗效尚不能确证。一般情况下，与安慰剂对照的临床试验所需样本品量比非劣效试验样本量小，如上述两个确证性临床试验中设置了或增设了安慰剂组，只要与安慰剂组的假设得到验证，同样可以肯定其疗效。
5、终点选择
干预性临床试验重点观察的是干预后效应，在确证性临床试验试验中，其主要观察终点则与其适应症直接相关。所以在确证性试验中，其观察终点应根据试验的目的，来选择有临床意义的观察终点。
在某研究药物（名称略去）的确证性临床试验中，申报单位选择了腹部外科手术入路创面渗血的止血为适应症，其有效性观察指标为腹壁创面止血时间和腹壁创面单位面积出血量，由于该手术路径渗血量不多，而且临床多采用电刀切开腹壁，在腹壁切开过程中，一般不需要辅助止血药物，选择此种适应症与疗效观察终点临床意义有待商榷。
根据试验目的进行终点选择，不同的终点提示的信息不同。一般情况下，在确证性临床试验应选择临床终点。但在一些特殊下，替代终点与临床终点相关性已经建立，临床终点较为困难或干扰因素较多时，也可选择替代终点，单独选择替代终点时应非常慎重。
6、利弊权衡
整合研究药物所有与有效性和安全性相关信息，进行总体的获益与风险评估。结合国内实际，一般在分析时重点关注如下问题：（1）目标适应症有效性；（2）明显安全性问题以及所能采取的防范措施；（3）量效关系，剂量与毒性的关系，适宜的剂量范围，以及用药方法；（4）获益与风险评估。
如碘化钾口服液拟用于治疗女性经前期乳腺增生引起的疼痛的临床试验，尽管在拟定剂量条件下有效性尚不能确立，但出现了1例严重的碘源性甲亢，就此改善生活质量的适应症而言，是不能接受的，在进行了利弊分析后，技术审评建议不批准。
二、小结
临床试验过程中，应遵从药物研发的系统性规律，根据临床试验的目的不同，进行各个阶段的临床试验，来回答与目的直接相关的有效性或/和安全性问题，临床试验的逐步推进都是以临床试验证据作基础的。由于临床试验涉及的环节较多，本文仅就外科领域创新药物审评实践中遇到的问题进行了阐述，有很大局限性，仍很大空间需要大家去思考与探索。
以上观点为个人观点，供大家参考。

创新药物临床试验常见问题分析

最新政策法规资讯

最新其他政策

同部门最新其他政策