关于开展2018年度药品医疗器械审评审批制度改革有关药品标准研究课题申报事宜的通知

各有关单位：
  按照《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）的有关要求，原国家食品药品监管总局组织各直属单位围绕改革开展相关课题研究，主要目标是通过体制机制的改革，建立科学、高效的审评审批体系，推动医药行业结构调整和转型升级，实现上市产品有效性、安全性、质量可控性达到或接近国际水平，更好地满足公众用药需求。现公开发布2018-2019年度拟开展研究的部分子课题申报项目，请你单位按照有关要求，积极申报。我委将组织相关专家对课题可行性研究报告（申报书）进行审核，以便开展后续研究工作。
  一、申报范围及研究内容
  （一）检测技术、相关技术指导原则制修订研究
  1.药品微生物检验替代方法验证指导原则修订（课题编号：ZG2018-4-1）
研究目的：近年来欧洲药典、美国药典等国外主流药典持续在修订完善药品微生物检验替代方法验证的相关内容，《中国药典》首次在2010年版附录中收载了《药品微生物检验替代方法验证指导原则》，2015年版未作修订。该指导原则仅涵盖了替代方法验证技术参数的部分内容，在资质审核、验证技术参数和指导性示例等方面仍有待进一步补充完善。
  研究内容：参考目前国际通用技术要求，结合我国药品微生物检验实际情况，通过现状调研、法规比较以及实例研究等，对现有指导原则从替代方法介绍、资质审核、验证技术参数和指导性示例等方面进行补充完善，逐步形成系统全面的药品微生物检验替代方法验证指导原则，指导国内制药企业根据实际应用需要，科学规范地开展微生物检验方法验证工作，提高质量控制水平。
  课题经费：50万
  申报要求：申报单位应具有承担相应科研项目的经验，并具备相应的质量检测能力和丰富的经验。
  2.溶出度与释放度测定法往复筒法的建立研究（课题编号：ZG2018-4-2）
  研究目的：2015年版《中国药典》通则0931溶出度与释放度测定法中收载了篮法、桨法、小杯法、桨碟法和转筒法，与国外药典相比，缺少普遍收载的往复筒法。往复筒法在固体制剂尤其是缓控释制剂中应用已较成熟，且国内已有批准上市的药物制剂采用往复筒法进行溶出度的测定。为进一步完善常释口服固体制剂和缓控释制剂溶出度与释放度测定方法，方便国内制剂厂家、研究机构、检验机构进行溶出度和释放度检查，同时为仿制药一致性评价提供国内标准依据，在《中国药典》通则0931溶出度与释放度测定法中新增往复筒法。
  研究内容：按照各国药典往复筒溶出度测定法，依据BCS分类，广泛收集不同类型（普通制剂和缓控释制剂）品种进行研究，比较各国药典往复筒溶出度测定法的差异。结合目前我国药品溶出度检查的实际情况，建立并制订《中国药典》四部通则0931溶出度与释放度测定法往复筒法的仪器装置、测定法及结果判定标准。研究影响溶出行为的关键步骤和关键参数，制订往复筒溶出度测定法指导性操作规程和通用技术要求。
  课题经费：60万
  申报要求：申报单位应具有承担相应科研项目的能力，在溶出度方法的开发、检验和评价方面具有丰富的研究经验和研究基础。
  3.基因毒性杂质通用检测方法的建立（课题编号：ZG2018-4-3）
  研究目的：基因毒性杂质的DNA烷基化作用，即使在很低浓度时（ppm水平）仍可直接或间接的损伤细胞DNA，导致基因突变或体内诱变，引发癌症风险，因而受到各国药品监管部门的高度重视。在ICH M7指南中对DNA诱变性杂质（即基因毒性杂质）的鉴定、分类、限定、控制提供了框架性的指导，以控制该类杂质的致癌风险。根据2020年版《中国药典》编制大纲的要求，研究制定基因毒性杂质通用检测方法，加强与ICH协调，将为开展相关药品质量控制和风险评估提供技术支撑和保障。
  研究内容：选择ICH M7指导原则中具有明确分类的三大系列基因毒性杂质为研究对象，开展系统深入的方法学研究。针对这些杂质化学结构各异、量微但共存成分多、遇水/见光易分解、缺乏灵敏可直接检测基团等检测难点，通过分析方法选择、分析条件和关键影响因素的考察及优化，并采用国内外公认的可能存在安全风险的原料药品种作为供试品，研究建立专属强、灵敏度高、准确性好、重现性强的系列通用检测方法；进一步通过对不同生产企业、不同品种的分析测定，考查所建通用检测方法的稳定性、适用性及通用性。
  课题经费：100万
  申报要求：申报单位应具有承担相应科研项目的能力，对相关杂质检测及限量制定等具有丰富的研究经验和研究基础。
  （二）药用辅料标准及相关通用性技术要求研究
  1. <9601> 药用辅料功能性指标研究指导原则修订（课题编号：ZG2018-5-1）
  研究目的：2015年版《中国药典》中<9601> 药用辅料功能性研究指导原则按药用辅料用途介绍了常用的功能性指标研究和建立方法，但仅收载了11类辅料的功能性指标及评价方法，其他类别辅料的功能性指标及评价方法分散在各辅料品种正文中。为进一步指导药用辅料生产、使用及管理，有利于药用辅料生产及使用企业根据该指导原则对各类辅料进行比较和选择，拟修订<9601>并扩大其适用范围。
  研究内容：对各国药典相关指南最新版本进行对比研究，对重要的参考文件进行翻译并汇总，对新剂型中的新辅料类型开展调研，形成调研报告；增加该指导原则中收载的功能性辅料类别，拟从现有的11类增加至24类；按剂型对功能性辅料类别分类收载，形成<9601> 药用辅料功能性研究指导原则修订稿。
  课题经费：50万
  申报要求：申报单位应对药用辅料的生产与应用等具有丰富的研究经验和研究基础。
  2.常用单糖、二糖等药用辅料的有关物质及含量测定方法的改进或建立（课题编号：ZG2018-5-2）
  研究目的：目前常见单糖或二糖等药用辅料品种中，部分是采用LC-RID方法控制其有关物质和含量，色谱柱为硅胶基质的氨基柱或阳离子交换柱，现有检测方法存在灵敏度不够高，费用较高；部分未建立控制有关物质和含量测定项。本课题旨在对此类品种的有关物质和含量测定方法进行系统梳理并改进。
  研究内容：优化（对已有方法的）或建立（缺少方法的）多种适合有关物质和含量测定用HPLC方法，包括HPLC-ELSD/CAD/PAD直接检测方法，或者采用柱后衍生紫外或荧光检测的间接测定方法；优选出一种或以上的方法，用于7-11个该类品种相关项目的制修订标准中。
  课题经费：50万元
  申报要求：申报单位应具有承担相应科研项目的能力，特别是在糖类辅料研究、生产或检定方面有丰富经验。
  3.中药炮制用辅料通用要求制定（课题编号：ZG2018-5-3）
  研究目的：在目前的国家药品标准中，中药炮制用辅料（简称炮制用辅料）的标准体系尚未建立。药典凡例及药用辅料通则对于药用辅料的要求主要针对现代药物制剂生产中使用的辅料制定的，并不适用于炮制用辅料。本课题旨在建立炮制用辅料通用要求，明确炮制用辅料定位，理清其与制剂用辅料的关系；规定炮制用辅料在原料与制法、生产与使用、包装与贮藏等方面的总体性、通用性要求，指导相关生产者、使用者及管理部门开展相关工作，保证炮制用辅料的安全性、炮制有效性、质量一致性，从而促进中药饮片质量的提高。
   研究内容：研究制定中药炮制用辅料通用要求；指导和规范炮制用辅料的来源控制、标准要求等。包括：完成药典、全国炮制规范和29个地方炮制规范中炮制用辅料相关内容的汇总、分析和整合，建立指导原则框架；调研全国各大饮片、中成药、炮制用辅料生产企业，根据实际生产中炮制用辅料情况，设计和完善相应总体性、通用性要求；研究环境、贮藏条件对不同类别炮制用辅料（如临用现制）的稳定性、微生物含量的影响，制定相应通用性要求。
  课题经费：60万
  申报要求：申报单位应具有承担相应科研项目的能力，长期从事药用辅料标准研究、制定工作，特别在炮制用辅料的研究中有丰富的研究经验和研究基础。
  4.淀粉与改性淀粉类药用辅料质量标准研究（课题编号：ZG2018-5-4）
  研究目的：淀粉类辅料是一大类重要的植物来源性药用辅料，在传统制剂和现代制剂中一直发挥着重要的作用。拟从安全性和功能性方面（如崩解性能、流动性能、黏度等），以及从不同来源原淀粉改性而来的改性淀粉、不同改性程度的改性淀粉在性能上的差异等多方面进行深入研究，为药用辅料的分型研究积累经验，根据研究成果对现有国家标准进行增修订。
  研究内容：拟选择目前广泛使用的淀粉与改性淀粉10-15个品种，对各国药典、国家标准和企业标准进行标准比对和文献查阅，并对企业进行调研，了解企业生产工艺和内控标准，广泛收集多家代表性企业多个批次样品，完善检验项目及限度，增修订相应的质量标准10-15个。
  课题经费：120万元
  申报要求：申报单位应具有承担相应科研项目的能力，长期从事药用辅料标准研究、制定工作，特别在淀粉与改性淀粉辅料的质量研究中有丰富的研究经验和研究基础。
  5.聚乙二醇系列药用辅料质量标准研究（课题编号：ZG2018-5-5）
  研究目的：对2015年版中国药典收录的八个聚乙二醇系列大分子药用辅料[聚乙二醇300（供注射用）、聚乙二醇400、聚乙二醇400（供注射用）、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000]标准进行修订提高,对聚乙二醇系列其他辅料标准开展研究。
  研究内容：研究建立采用凝胶色谱法检测聚乙二醇系列辅料的分子量分布的方法，以达到对大分子药用辅料成分的精确控制，保证制剂的质量。完善聚乙二醇600等低凝点药用辅料的相对密度检测方法，解决部分产品在药典规定的20℃测定时可能出现的凝固问题。完善聚乙二醇系列药用辅料环氧乙烷和二氧六环检测方法，使之更加灵敏、准确。
  课题经费：80万元
  申报要求：申报单位应具有承担相应科研项目的能力，长期从事药用辅料标准研究、制定工作，特别在聚乙二醇系列辅料的质量研究中有丰富的研究经验和研究基础。
  6.聚氧乙烯酯系列药用辅料质量标准研究（课题编号：ZG2018-5-6）
  研究目的：扩充聚氧乙烯酯系列药用辅料药典收载品种，满足辅料生产、使用及检验的需要，对聚氧乙烯（35）蓖麻油药典标准进行修订完善。
  研究内容：研究建立聚氧乙烯（40）氢化蓖麻油、聚氧乙烯（60）氢化蓖麻油、聚氧乙烯油酸酯、聚氧乙烯（50）硬脂酸酯等聚氧乙烯酯系列药用辅料药典标准；重点对该系列品种中乙二醇、二甘醇、三甘醇的检测方法及限度，微生物限度检测，醛类的检测方法及限度等安全性检测进行研究。
  课题经费：40万元
  申报要求：申报单位应具有承担相应科研项目的能力，长期从事药用辅料标准研究、制定工作，特别在聚氧乙烯酯系列辅料的质量研究中有丰富的研究经验和研究基础。
  （三）药包材相关通用性技术要求研究
  1.药包材标准体系规划和体例规范（课题编号：ZG2018-6-1）
研究目的：借鉴国内外先进经验，加强药包材标准体系建设，构建更加合理、完善的药包材标准体系，明确药包材通用技术要求框架，确定药包材标准体例格式。
  研究内容：对国内外药包材法规和技术要求进行对比研究，对重要的参考文件进行翻译并汇总，进行梳理分析，形成药包材体系建设调研报告。完成药包材标准体系规划，确定应涵盖的药包材通用技术要求。明确药包材标准的编写原则和程序，完善药包材标准的体例样稿，落实2020年版《中国药典》规划大纲涉及的相关内容。  
课题经费：100万
  申报要求：申报单位应具有承担相应科研项目的能力，长期从事药包材标准研究、制定工作。
  2.部分药包材中砷、锑、铅、镉浸出量测定法（课题编号：ZG2018-6-2）
  研究目的：《国家药包材标准》中YBB00372004-2015砷、锑、铅、镉浸出量测定法采用的是紫外分光光度法。主要适用于药用玻璃容器及管材中砷、锑、铅、镉浸出量的测定。目前的测定法前处理繁琐。易导致回收率不高，检测灵敏度低的问题。有必要将其修订，旨在更好的指导操作，规范该类产品的质量控制，以确保药品安全。
  研究内容：本测定方法需在大量实验验证的基础上，参考国内外有关技术要求，对原有的测定法进行修订，验证方法的可靠性和科学性，确保该类产品的质量，保证此类药用包装材料的安全性。
  课题经费：50万
  申报要求：申报单位应具有承担相应项目的能力，长期从事腰包草标准的研究、制定工作，特别在玻璃类药包材的质量研究中有丰富经验。
  （四）制剂通则及相关指导原则制修订
  1.注射剂过程控制指导原则（课题编号：ZG2018-7-1）
研究目的：现行《中国药典》主要采用终产品质量控制形式控制注射剂质量，一定程度上保障了注射剂的安全性和有效性，但难以满足对注射剂质量的全生命周期的监管要求。注射剂生产、贮藏、流通、使用等过程控制对保障注射剂产品质量至关重要，制订“注射剂过程控制指导原则”并收载入2020年版《中国药典》很有必要。
  研究内容：收集、调研国外药品监管管理机构以及国外药典注射剂过程控制相关文献资料；按照注射剂现状和发展趋势，对注射剂品种定义分类进行合理调整与修改。收集、调研国内外药品研发与生产、流通与贮藏、销售与使用等过程存在的主要问题及其解决方案。根据注射剂品种总体分类，分别针对“大小容量注射液、冻干粉针、无菌分装”，系统开展“原辅包”质量、制备技术及其“全生命周期”过程控制对注射剂质量影响的研究工作。
  课题经费：100万
  申报要求：申报单位应具有注射制剂的研究、生产、检定经验，特别是在工艺研究、相关质控方法建立以及生产管理方面有丰富经验。
  2.中药制剂醇沉工艺研究指导原则制定（课题编号：ZG2018-7-2）
研究目的：醇沉工艺因具有操作步骤简单，设备成本相对低廉等优势，已普遍用于中药精制生产中。但在实际生产过程中，醇沉工艺仍存在有效成分包裹损失严重、浸膏品质批间差异大及生产周期长等问题，导致出现中药资源消耗强度高、醇沉工艺生产效率低、浸膏品质批间差异大等窘况，造成制剂质量稳定性差，甚至影响临床用药的安全。因此，制定中药制剂醇沉工艺指导原则，对于充分利用药材资源，确保中药制剂疗效最大程度地发挥具有十分重要的现实意义。
  研究内容：根据所除目标杂质的不同选取植物药、动物药及中药复方为模式药物，以化学评价指标（浸膏指纹图谱、目标杂质去除率、总固体保留率及药效指标成分保留率等）和物理性评价（密度、黏度及澄明度等）指标，通过单因素法，考察包括浸膏醇沉前密度、加醇次数、加醇量、乙醇浓度、静置时间及搅拌速度等多个醇沉工艺参数，在相关性研究的基础上，挖掘出能够显著影响醇沉浸膏品质的关键工艺参数，总结相应的规律，制定出中药制剂醇沉工艺研究指导原则。
  课题经费：40万
  申报要求：申报单位应具有承担相应科研项目的能力，对上述研究领域具有丰富的研究经验和研究基础，特别是在工艺研究、相关质控方法建立方面有丰富经验。
  二、申报的基本条件和要求
  申报单位应为在中华人民共和国境内注册，具有独立法人资格的企事业单位，并能为申报课题任务的完成提供必要的条件保障。以子课题为申报单元，可单独申报，亦可多个单位联合申报。联合申报各方须签订共同申报协议，明确约定各自所承担的工作、责任和经费。同一申报单位申报同一领域（课题）子课题应不超过2个（含2个）。不同课题有不同的具体申报条件，见第一部分中有关课题的具体要求。
  申报人应是中国大陆境内的自然人且必须有承担单位作为依托。申报人年龄原则在58岁以下，具有较全面的基础理论知识及从事申请课题有关内容的研究达五年以上，具有副高级以上专业技术职称。
  三、项目申报书撰写要求
  （一）课题可行性研究报告（申报书）（格式见附件）以中文编写，要求语言精炼，数据真实可靠。一律用A4纸，仿宋体四号字打印并左侧装订，同时附上电子版。
  （二）申报书应有法定代表人（或委托授权人）签字并加盖公章，须包装完好，封皮上写明申报课题名称、申报单位名称、地址、邮政编码、电话、联系人等。
  四、申报受理
  （一）课题可行性研究报告（申报书）一式四份寄送至我委，并发送电子文本至我委邮箱（同时抄送各相关业务处）。
  收件人：国家药典委员会业务综合处
  邮寄地址：北京市东城区法华南里11号楼（100061）
  电子邮箱：bztg2009@chp.org.cn
  （二）受理申报材料的截止日期：2018年6月30日17：00。只接受在申报截止日期前由申报人或委托代理人面交或邮寄的申报材料。邮寄时间以到达北京的邮戳为准。对超过受理截止日期未收到纸质材料和电子文本的不予受理。
  （三）有关联系人和电话：
  顾宁 电话：010﹣67079504，邮箱：guning@chp.org.cn

  附件：

国家药典委员会

2018年6月14日