瑞舒伐他汀钙临床研究专题研讨会会议纪要

时间：2004年12月17日
地点：中裕大酒店贵宾厅
主持人：略
参加人员：略
一、会议主题
讨论瑞舒伐他汀钙临床研究的内容和方案设计

二、会议背景
瑞舒伐他汀钙片是阿斯利康公司开发的治疗高脂血症的药品，于2002年11月首次上市后，已在全球51个国家广泛销售使用。由于在全球上市后的使用中发现瑞舒伐他汀钙40mg的高剂量出现了肌病/横纹肌溶解的严重不良反应，欧盟药监工作组和阿斯利康公司已修改本品处方信息，将用法用量定为“口服，常用剂量范围为10－40mg，一天一次。本品剂量应个体化，根据治疗目标和患者对药物的反应情况进行调整。大多数患者使用起始剂量的瑞舒伐他汀钙就能控制其血脂水平，但如有必要，可在治疗2周后考虑调整剂量”，并明确说明在日本人和中国人中禁忌使用40mg的剂量。同时，国外研究资料显示，瑞舒伐他汀钙在亚洲人中的AUC和Cmax比西方人升高约2倍。
由于瑞舒伐他汀钙的药代行为存在明显种族差异、高剂量可能出现严重不良反应，国外的临床治疗起始剂量和维持剂量可能并不适用于中国人群。审评四部召开综合审评会讨论认为对瑞舒伐他汀钙应该进行详细的药代研究和剂量探索研究，根据国人的药代结果，参照国外的药代参数和临床研究资料，开展剂量探索临床研究以明确起始剂量及剂量范围。由于对此类品种的审评缺乏经验，会议尚有诸多问题未能解决，包括临床研究起始剂量的选择、最高剂量的确定以及采用何种研究设计等，会议建议召开专题研讨会，针对此类品种的特点，与有关临床专家讨论其临床研究的目的，明确临床研究的基本要求、临床研究方案的设计等。

三、会议内容
会议首先由主持人介绍了瑞舒伐他汀钙及其制剂的基本情况，主要包括：（1）瑞舒伐他汀钙及其制剂的注册申报情况；（2）国外进行的主要临床试验结果和人体药代研究结果；（3）国外在临床使用中发现40mg的高剂量出现了肌病/横纹肌溶解的严重不良反应的情况，以及欧盟药监工作组要求阿斯利康公司修改了欧洲处方信息等情况；（4）药审中心对瑞舒伐他汀钙制剂进行临床研究的初步考虑。
随后会议就以下问题进行了重点讨论：（1）本品存在明显药代种族差异，在中国进行药代研究如何要求，以反映中国人种的药代特征；（2）如何确定本品在中国人的起始剂量和最大给药剂量；
与会人员在对以上的问题进行广泛的讨论后，基本达成了以下共识：
（1）国外研究数据已经提示本品药代行为上存在明显种族差异，因此本品在我国注册时，应该进行充分的人体药代研究，包括多剂量单次给药、多剂量多次给药的药代研究（5、10、20mg）；有专家还建议考虑进行本品药物代谢酶基因多态性和有关转运子的研究，但可不要求在申请注册时完成。
（2）国内申报厂家的临床试验可以采取平行对照试验，包括瑞舒伐他汀钙5mg组、瑞舒伐他汀钙10mg组、阿托伐他汀10mg组，各组病例数均需符合统计学要求和法规最小病例数要求。5mg组治疗效果不满意的可增加剂量至10mg，10mg组治疗效果不满意的可增加剂量至20mg，阳性对照药采用固定剂量。
综上，鉴于本品存在明显的种族差异性，因此本品注册时，应该进行充分的人体药代研究，包括多剂量单次给药、多剂量多次给药的药代研究（5、10、20mg）；国内申报单位进行本品5、10 mg以及阳性药三组平行对照临床试验。
鉴于阿斯利康公司和数家国内申报单位已获准进行临床研究，建议向注册司请示要求这些申报单位追加符合上述要求的临床研究内容。

瑞舒伐他汀钙临床研究专题研讨会会议纪要

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