新版《化学药品稳定性技术研究指导原则》特点浅析

审评三部张星一吕东成海平

摘要：结合《化学药品稳定性研究技术指导原则》的编写和修订过程，对首次引入的显著变化、低温/冻融试验、气候带、稳定性研究报告的要求、半通透性容器包装药品等要求的设置考虑、试验要求及特点等进行分析，以方便受众对该《指导原则》科学涵义的理解和准确合理的应用。
关键词：稳定性研究显著变化、低温/冻融试验、气候带、格式要求、半通透性容器

为促进我国药品的研究开发，指导药品研究单位用科学规范的方法开展研究工作，SFDA于2005年3月18日正式颁布了《化学药品稳定性研究技术指导原则》等16个化学药品的技术研究指导原则。新版的指导原则的修订以《中华人民共和国药品管理法》和《药品注册管理办法》为依据，充分借鉴了ICH、FDA等技术指导原则，强调了科学性、前瞻性、可操作性。下面结合参加《化学药物稳定性研究技术指导原则》（以下简称“《稳定性指导原则》”）的起草和修订工作的经历，就新版《稳定性指导原则》的一些新的特点作一简单的介绍，分析其提出的科学背景、现实因素和前瞻考虑，与医药界的同仁们分享。
新版《稳定性指导原则》与原1993年卫生部药政局发布的技术指导原则和中国药典2000版附录XIX稳定性指导原则相比，有如下新的特点：首次在指导原则的层次提出了显著变化、低温/冻融试验的概念和要求；将对半通透性容器包装药品的试验要求引入正文中；并参考ICH的有关规定和FDA相关指导原则，将气候带、稳定性研究报告的要求放在附录部分进行了介绍。
下面结合其产生过程，逐一进行介绍和分析：
一、显著变化：此概念的引入是在参考FDA药品稳定性指导原则（1998版）的基础上，结合我国药品研发中的具体情况而制定的。例如，在以往的药品的稳定性研究中，“符合规定”的要求一般地是指不超出质量标准的规定范围。如某药品，含量限度定为90.0%-110.0%，如在稳定性研究中，其含量从107.0%降低到92.0%，降幅高达15%，而按以往指导原则的要求，仍属于合格样品，这就存在着科学上和常识上的不合理。在FDA的指导原则中提出了“显著变化”的概念，作为现有稳定性考察指标规定基础上的一个“补充性”的要求，有其科学性。
在此次指导原则的撰写中认为这个概念是近年来稳定性研究领域的重要成果和共识，对国内研发现状有较重要的指导意义，有利于提高目前稳定性研究的水平和质量。经过对其成熟性和可操作性的认真分析和权衡，将其引入我国的《指导原则》，考虑到其现实指导意义，由编撰初期的“附录”位置提升进定稿的正文部分。
二、低温/冻融试验：关于某些药品应进行低温条件下的稳定性考察的要求在中国药典2000版附录XIX稳定性指导原则曾有提及，但没有提出具体的使用范围和试验要求；在CDE网站电子刊物中发布过介绍FDA对冻融试验的要求的文章。在近年来的药品审评工作实践中，经常有申请人就此试验的开展范围和具体要求咨询，以往只能参考国外的指导原则要求。
结合药品的特点进行分析，低温/冻融试验的研究范围包括难溶性药物注射剂（冰冻后的重新置于常温下的再溶解性能）、凝胶等外用制剂（冰冻后复熔时凝胶体流变学性质的保持能力），还应包括脂质体、纳米粒（冰冻后产生的冰晶可能会刺破微球体脂质膜，破坏剂型结构，导致包封率下降，进而引发体内药动/药效行为等的不可预知的变化）等新剂型。
以往此项研究国内没有明确的技术要求，低温试验一般参考中国药典求自行设计，冻融试验方法只能参考FDA的要求。此次《稳定性指导原则》将低温试验和冻融试验的要求分别进行了明确，并根据其设计的科学实质，将二者合并在一起进行表述。考虑到其适用范围还限于部分药品，故在附录中加以介绍。
三、半通透性容器：常用的塑料软袋包装与玻璃材质的包装不同，因材质自身性质的原因，一般具有一定的透水透气能力。而对于目前临床上常用的大输液等制剂而言，这种与外界进行水气交换的现象，可能会导致容器内药液的体积的减少和浓度的升高，这对于临床的安全应用是一个不利因素。因此采用半通透性容器包装的药品，在稳定性研究中将其放置在低湿度条件下，以加大容器内外溶剂蒸气压的差距，考察包装阻止蒸气外逸的能力，从而验证其对药品的保护能力。从稳定性研究方案设计原理的角度来讲，这与常规包装药品采用高湿度以加大包材内外的蒸气压差距的思路是一致的，都是提供药品/包装在极端条件下的一些稳定性信息，以更全面地评价药品/包装保持其稳定性的能力。
近年来随着国际制药行业发展的趋势，我国非PVC输液生产线的数量的逐年增加，采用半通透性容器包装的产品也逐渐增多。同时一些常采用不可透过性容器包装的常规制剂，如洗剂、凝胶剂、酊剂、滴眼液等采用半通透性容器的情况也逐年在增加；国外还出现了塑料安瓶等新的包装形式。因此此次新版《稳定性指导原则》为更接近研发现状，同时也兼顾到药品发展的要求，将不同通透性容器包装药品的研究的要求写进正文。同时也希望通过引入不同通透性容器包装要求的理念，引导药品研发行业对药品包材选择和稳定性考察原理的理性认识的深入，促进新包装形式的药物产品中的合理推广和应用。
四、气候带：在1993年的卫生部药政局发布的指导原则中未涉及气候带的概念。此次参考ICH的最新要求制定，收录在新版《稳定性指导原则》附录中。内容保持与中国药典2005版相关指导原则基本一致，以维持SFDA颁布文件的内在统一性，便于研发单位的使用。
五、稳定性研究报告的要求：稳定性研究报告形式的要求，长期以来即是稳定性研究的重要组成部分。众所周知，一份内容翔实、格式规范、数据可靠的报告对于药品评价的顺利开展是非常有意义的，此次撰写考虑到与国际接轨的需要，主要参考FDA指导原则的相关内容进行。并结合我国药品研究与开发的具体情况，加强了试验信息完整性的要求。
考虑到稳定性研究自身体系较为成熟的特点，特别强调了申请人作为药品研究的主体，宜主动地在科学研究的基础上，对已有的数据进行初步的评价。意在通过这种以科学为基础的互动，共同加深对稳定性研究的认识，促进我国稳定性研究水平的规范和进一步提高。
结语：以上对新版《化学药物稳定性研究技术指导原则》的几个新特点进行了简略的回顾，希望通过对其产生的科学背景和现实考虑的分析介绍，引发医药界同仁对新版《稳定性指导原则》的科学内涵、申请人在研究中责任主体地位认识的思考，起到抛砖引玉的作用。力图通过及时有效的沟通，更准确地将《稳定性指导原则》的科学含义传递给受众，更好地为药品研究事业服务。
当然，目前的《稳定性指导原则》也只是结合现阶段稳定性研究领域研究进展，考虑到我国研发实际水平，从注册管理的角度提出的申报用的一般性的技术参考，它还需要随着时间的推移和研究的深入不断加以修订、完善和更新。
此文系个人所见，疏误之处不一而足，还请同仁们多多指正。

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