属已有国家标准的口服胶囊剂、片剂
申请免临床研究问题会议纪要
时间：二○○四年二月十九日
参加人员：审评四部有关人员
内容纪要：
一、背景介绍
《药品注册管理办法》（试行）中附件二要求“对于注册分类6的口服固体制剂……难以进行生物等效性试验的，可仅进行溶出度、释放度比较试验”。
以上为《药品注册管理办法》（试行）中对注册分类6药物临床试验要求的描述，2003年初部门组织了有关学习，一致认为这样的表达某些情况下可能与判断药品安全有效的科学基础相矛盾。特别是已有国家标准的口服片剂、胶囊（特指经消化道吸收，全身起作用的品种，而仅在消化道局部起作用的品种不包括在内）无法进行生物利用度研究时。近来，陆续有些申报单位就有些片剂和胶囊进行注册申请时，提出由于生物利用度试验存在困难仅以体外溶出度、释放度比较试验取代体内试验。
二、讨论主题：
申报单位提出属已有国家标准的口服胶囊剂、片剂（特指经消化道吸收，全身起作用的品种，消化道局部起作用的品种不包括在内）无法进行生物利用度研究时对临床试验的要求。
三、具体讨论内容
与会人员结合自己对药品评价的理解、审评经验及国内外相关法规就该类问题展开了认真的讨论，主要提出了以下观点：
（一) 药品最基本的要求是安全有效，生物利用度比较试验是判断制剂安全有效的方法之一。生物利用度试验方法的技术困难不能成为可以以体外试验替代人体内试验的充分条件，技术上能与否不能决定药品安全有效性评价需要人体试验证实的是与否。
（二) 通常情况下，人体试验是考察制剂质量的最终评判方法。由于生物利用度试验存在技术困难是否可以免临床试验，首先要考虑临床治疗学需要。对于有明确治疗需要的药物如高血压、糖尿病以及激素替代治疗药等，如果生物利用度试验不能进行，应该用临床验证来考察药品的安全有效性。
（三) 对于无法进行生物利用度研究的品种是否应进行临床试验，应结合品种的适应症、安全范围、药物以及制剂特点等多方面因素进行考虑。例如在临床治疗地位（即适应症）方面应考虑是作为辅助治疗用药还是起重要/主要治疗作用；安全性方面应考虑其安全范围；主药要考虑药物的溶解性、晶型等；制剂应考虑辅料的性质及在处方中的作用以及制剂工艺等。
（四) 申报单位提出无法进行生物利用度研究时应提供可靠的文献或初步试验资料予以佐证；
（五) 建议可以借鉴美国FDA对仿制药的生物等效性验证要求，按方法的优先考虑程度从高到低排列进行选择，即：首选药代动力学研究方法（即采用血药浓度或尿药浓度进行检测的生物利用度比较研究方法），其次选药效动力学研究方法，再次选临床对照试验研究方法，体外研究方法一般情况下只有在获得了体外溶出度或释放度与体内生物利用度结果之间具有相关性的情况下，方可作为可选择的方法；
（六) 以体外溶出度、释放度比较试验取代体内试验的问题，通常见于国外制药公司对于同一品种进行反复研究探求之间的相关性，便于品种产地或生产设备变更等；
（七) 初步探讨的其他问题：
建议对参比制剂的选择应做出明确规定：参比制剂的选择影响对制剂体内行为的判断，目前的生物利用度研究难以做到一一证明申报品种与原发厂品种生物等效。
五、初步观点
经过与会人员的充分讨论，对属已有国家标准的口服胶囊剂、片剂申请免临床研究申请形成了如下初步观点：
1．生物利用度试验的技术困难乃至用体外试验替代人体试验申请能否被同意取决与是否需要用体内试验验证具体品种的质量即安全有效性判断。
2．生物利用度试验的技术困难乃至用体外试验替代人体试验的申请者及对这种申请的评价者，首先应考虑具体品种的临床治疗学需要；
3．针对品种的具体情况综合分析，即结合品种的适应症、安全范围、药物特性、处方工艺等多方面因素进行分析。
4．技术层面的考虑应兼顾管理规定。
5．生物利用度中参比制剂问题以及临床试验问题等不属于已有国家标准药物的特有性问题，是国内临床研究的现实情况。
类别:审评四部
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