眼用制剂药代动力学一般过程及其作用分析

审评三部李娅杰、熊燃

眼用制剂指治疗或诊断眼部疾病、直接施用于眼部的各类制剂。由于眼特殊屏障作用，眼用制剂的药代过程不同于系统给药的过程，那么其药代动力学的一般过程如何？其意义何在？本文将对此进行了整理与分析。
另外需指出的是，化学药眼用制剂包括多种类型，结合目前申报品种主要为非注射用眼用制剂，本文主要探讨此类化学药（即，眼表应用制剂）进行药代研究的意义。

一、眼用制剂药代动力学一般过程
眼用制剂药代动力学主要研究的是药物的眼内过程，即研究眼对药物的吸收、分布、转化和排出的规律。
1、吸收：
眼用药物的吸收包括：局部用药的眼内吸收（分角膜吸收又称角膜通透性和非角膜吸收）、局部用药的全身吸收和全身用药的眼内吸收（眼内通透性）。
药物用于眼表后首先与泪液混合（因此浓度会较制剂浓度降低），而后一小部分转运至眼内（BA约1-7％），大部分随泪液从泪小管排出（经鼻腔粘膜吸收入血）或经眼睑和结膜血管吸收入血。
局部用药的眼内吸收：①经角膜途径进入眼内：此时房水浓度为衡量进入眼内量的指标；由于角膜（尤为上皮层）对药物通透的影响，一般小分子（微粒直径1-2.5nm）的水溶性物质和离子以及非极性、脂溶性物质易于通过角膜，但由于泪膜的存在，使脂溶性物质难以通过，因此，具有双相溶解度的药物具有理想通透性（如氯霉素、毛果芸香碱等），而极性大分子物质（如青霉素、四环素）难以通过完整角膜。②经结膜－巩膜途径进入眼内：虹膜睫状体浓度较高。
局部用药的全身吸收：滴眼液点眼后，只有约10％药物进入眼内，其余大部分经结膜和鼻腔粘膜吸收入血，不经首过代谢，因此有人认为滴眼液的剂量应视为静脉注射剂量，由于滴眼液浓度一般较高，因此局部用药的全身安全性应值得关注（如β受体阻断剂、胆碱能受体阻断剂）。有人统计美国1978年9月至1985年12月因滴用噻吗洛尔后的全身不良反应，统计4000万处方，共有3000例不良反应报告，450例有严重呼吸系统和心血管系统不良反应，死亡32例。
2、分布：
药物的分布不仅与疗效相关，而且与不良反应有关。药物从给药部位进入眼内后，经扩散或随房水循环进入眼内各组织（如虹膜－睫状体、晶状体、视网膜及脉络膜等）。影响分布的因素包括给药途径、组织血流量、色素细胞结合及屏障作用等。
一般认为滴眼剂等点眼药物主要分布在眼前段组织（结膜、角膜、房水，次为虹膜、睫状体）；结膜下注射除上述组织浓度增高外，晶状体和玻璃体也可有一定浓度；球后注射主要分布在视神经和眼后段组织（脉络膜、视网膜等）；全身给药后在血流丰富的组织药物浓度高（如结膜、视网膜、脉络膜、虹膜、睫状体等）。易于色素结合的药物应用后会影响疗效（如毛果芸香碱、后马托品和肾上腺素等与虹膜黑色素结合，对白种人作用强，维持时间短，对黑种人作用弱持续时间长）和安全性（如氯丙嗪、氯喹等全身应用后进入眼内与视网膜黑色素结合，导致视网膜病变）。
3、排出：大部分进入眼内的药物随房水循环进入血流。
4、代谢：眼组织内也存在代谢酶系统，如已知存在细胞色素P450酶系等。实际上，所有眼组织均有一定程度酶活性，以虹膜－睫状体、角膜、视网膜色素上皮细胞活性最丰富。

二、眼表应用制剂局部药代研究的作用
一般来说，药物角膜接触时间是决定药物是否能进入前房组织（即，角膜、房水、睫状体等）的重要因素。应用于结膜囊或置于巩膜－结膜表面的药物剂型(如凝胶、软膏、胶体形成溶液、眼内插入剂、穹隆部装置等)很难通过结膜吸收使达到有效的靶组织药物浓度。因此对于那些不直接与角膜接触的药物剂型，其药物浓度必然被泪液稀释以后透过角膜达到前房组织。此时药物能否在靶组织达到有效浓度取决于以下因素：（1）药物在泪液中的浓度；（2）该药物浓度在泪液中持续的时间；（3）药物通过角膜的被动转运；（4）药物通过角膜的主动输入及输出；（5）药物在各组织的分配系数和扩散常数；（6）药物代谢和消除速率。
对于固定药物来说，上述（3）-（6）是不变的；因此对不同剂型，药物能否在靶组织达到有效浓度取决于因素（1）和（2）。
基于上述逻辑，可以认为，通过对比同一药物的上市剂型与新剂型间药物在泪液中的浓度及持续时间，对于分析后者是否较前者延长角膜接触时间和改进药物吸收有明确的借鉴意义。
由于泪液中药物浓度与药物在房水中药物的有效浓度间关系无法计算，因此泪液分析对于确定新剂型较上市剂型的有效性改善和有效作用时间的改善并不是最权威的方法。通过在动物中进行该项研究或通过体外试验证实泪液中药物浓度与药物在房水中药物的有效浓度间关系目前也是不可取的。
因此，检测泪液中药物证明增加与角膜的接触时间仅对改善有效性和增加有效性持续时间有提示作用。
目前最适宜的方法是检测需进行白内障手术患者的房水中药物水平。具体方法是，手术前在事先确定的时间点将药物施用于眼表，而后在手术开始时取样（房水）。由于每位患者仅需提供一份样品，因此不增加其危险。通过足够的患者提供的样品可计算药物在房水中的Cmax和AUC，这对于判断抗生素眼用制剂的疗效十分有用。理想的药代动力学研究，时间点应足够而且样本量应足够（＞5个受试者/时间点），以便获得满足统计学要求的Cmax、消除相并提供良好的AUC。
同样，角膜移植患者也可用来检测角膜内皮、基质和上皮组织及房水中药物水平。然而，由于操作上的困难这些方法通常并不用来证明BE。

三、小结
药代动力学研究在药品研发过程中可以提供非常重要的信息。对于眼用制剂来说，由于其药代一般过程与其他制剂不同，其作用也应合理认识。

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