脉冲释药系统及其研发关注点_摩熵医药(原药融云)

审评三部高建青、成海平

一、脉冲释药系统的概念及基础
制剂学中将到目前为止的剂型分为5代，其中第一代为简单加工供口服与外用的膏丹丸散，第二代指片剂、胶囊、注射剂和气雾剂等，第三代主要包括缓控释制剂，第四代指靶向给药系统，而反映时辰生物学技术与生理节律同步的脉冲式给药，根据所接受的反馈信息自动调节释放药量的自调式给药系统，即在发病高峰时期在体内自动释药的给药系统称为第五代。对于脉冲制剂，其所谓的脉冲最初是指电子电路中的电平状态突变，既可以突然升高也可以是突然降低。一般脉冲在电平突变后，又会在很短的时间内恢复原来的电平状态。因此瞬间突然变化，作用时间极短的电压或电流称为脉冲信号，它可以是周期性重复的，也可以是非周期性的或单次的。脉冲式和自调试释药技术可分为开环式和闭环式。开环式是通过外部的变化因素如磁性、超声、热、电等的变化产生脉冲式的释药，闭环式是通过体内信息的反馈机制达到，无需任何外界干涉，其机制包括pH敏感型，酶底物反应、pH敏感性溶解度、竞争性结合和金属浓度等。
中国药典2005年版将脉冲制剂归属于迟释制剂的范畴，即根据缓释、控释和迟释制剂指导原则，迟释制剂系指在给药后不立即释放药物的制剂，如避免药物在胃内灭活或对胃的刺激，而延迟到肠内释放或在结肠定位释放的制剂，也包括在某种条件下突然释放的脉冲制剂。
国外文献中多采用Pulsed Drug Delivery System(PDDS)的名称形容脉冲释药系统，亦有采用Time clock system、Time-controlled explosion system、Pulsed release system等来称谓脉冲释药系统的。
目前PDDS的候选药物多集中于如心血管药、平喘药、胰岛素、H2受体阻滞剂、免疫调节剂、激素替代药、癌症化疗药和计划生育药等。PDDS的不断涌现和研究者对其的关注主要基于时辰生物学和时辰药理学的研究，即人体的许多生理功能和生理、生化指标, 如血压、胃酸分泌、某些激素的分泌等, 呈生物节律的变化, 一些疾病的发生发作也存在明显的周期性节律变化, 如哮喘患者的呼吸困难、最大气流量降低在深夜表现得最为严重, 溃疡患者胃酸分泌在夜间增高, 牙痛等疼痛在夜间到凌晨时更明显, 睡醒时血压和心率急剧升高、并最易引发心脏病发作和局部缺血。针对这些节律变化, 采用时间药物治疗法能使疗效显著提高，增加临床顺应性。口服脉冲释药系统(oral pulsed release system ) 就是根据人体的这些生物节律变化特点, 按照生理和治疗的需要而定时定量释药的一种新型给药系统。近年来已得到国内外研究者和许多制药公司的普遍重视。
二、 PDDS的基本类型及组成
目前处于基础研究阶段的PDDS其类型较多，亦有一些文献对此进行了分类，认为PDDS大致分为以下几类：
脉冲释药微丸：脉冲释药微丸亦称为时控爆裂系统, 其结构多分为4 层, 从里到外分丸芯、药物层、膨胀剂层及水不溶性聚合物外层衣膜。当水分通过外层衣膜向系统内渗透时, 接触膨胀剂, 一旦水化膨胀剂的膨胀力超过外层衣膜的抗张强度时, 膜即爆裂,从而触发药物释放, 释放时间一般可通过改变外层衣膜的厚度加以控制。
脉冲释药片：脉冲释药片是按定时控制崩解机制设计的一种干压包衣片。其片芯由药物与一些崩解剂组成, 外壳是由水不易渗透的复合材料或溶蚀性和膨胀性材料制成。
温敏脉冲式给药系统：热敏性水凝胶受聚合物链的亲水－亲油平衡值和烷基支链基团的大小、构型和流动性的影响而表现出不同的热敏性。在不同的温度下, 其结构及物理性质发生相应的改变。利用这种转变, 可以产生“开-关”式的药物控制释放。
此外，还有像渗透泵型PDDS、电控制PDDS、超声波控制PDDS 和微波辐射PDDS 等, 但许多PDDS仍处于早期研究发展阶段, 应用于临床还需进行大量的研究。
三、 PDDS的研发关注点
脉冲释药系统因其独有的特点，在进行研发时认为有些需要重点关注的指标，包括时滞（a predetermined lag time）、释放度（release characteristics）和体内外相关性（in vitro-in vivo relationship）等。首先时滞是评价一个脉冲口服制剂是否成功的重要指标。脉冲的含义即在于使制剂在预设的时间点释放药物。因此能否对时滞进行成功控制对产品的起效时间具有重要意义。其次，从PDDS的种类亦可获知，PDDS包括达到时滞点后突然爆裂，快速释出药物的，也有首先释出快释部分，然后以零级或一级速率释出残余药量的，因此其随时间的释放曲线或释放度对疗效的维持时间具有重要意义，所以释放度同样是个重要的关注点。此外，尽管制剂研发中体内外相关一直是个需要关注的点，但对于PDDS，由于时滞的存在和对时滞精确控制的需要使得大家对体内外相关性格外给予关注。中国药典2005年版缓释、控释、迟释制剂指导原则中亦明确指出上述制剂的体外、体内的释放行为应符合临床要求，且不受或少受生理与食物因素的影响。所以应有一个能反映体内基本情况的体外释放度实验方法，以控制制剂质量，保证制剂的安全性与有效性。迟释制剂根据临床要求，设计释放度取样时间点。缓释、控释、迟释制剂要求进行体内外相关性的试验，它应反映整个体外释放曲线与血药浓度-时间曲线之间的关系。只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲线预测体内情况。因此通过综合体内外试验的数据并进行处方优化显得尤为重要。
在研发时亦应关注那些影响时滞和释放的重要因素如材料的性质、用量、包衣厚度；释放所采用的条件如pH、离子强度、搅拌速度、介质粘度；体内的可能影响制剂完整性的影响因素如生理性挤压、食物、胃排空速度、酶、粘度以及药物突释量与吸收部位、吸收机制的关系等等。
四、结语
综上所述，PDDS无论对研发者还是评价者都是一个挑战，尤其随着技术、装备和材料的不断进步，预计将会有越来越多的新型和更智能化的PDDS进入到临床研究中。目前除了国外有PDDS上市产品外，国内的临床前研究也正方兴未艾，查询CDE，亦有数个品种已受理，集中于心血管药物和抗哮喘药物。因此如何追踪相关的研究进展，抓住剂型及其临床应用特点，保证新型制剂的安全性和有效性应引起研发和审评单位的高度关注。

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