对于中药新药研究中若干问题的看法
阳 长 明
中药新药审评工作是一项综合性的技术审评工作，在中药新药的审评过程中，几个与中药新药研究有关的问题引起了我的思索，形成了以下的粗浅看法，在此抛砖引玉，提出来供同仁讨论与批评。
1、工艺合理性的评价：在进行工艺路线的选择时，如果没有适宜的指标成分或有效成分作为指标，建议参考传统用药经验选择工艺路线；也可结合适当的药效指标对不同工艺路线进行比较，以利于复方中有效成分的保留。虽然，采用药效指标筛选工艺，对于中药中的有效成分或有效部位的筛选是非常重要的手段；但鉴于中药复方药效指标一般不敏感，人与动物的种属差异，等原因，应有选择性的选择药效指标。特别是，对于工艺的选择应重视文献资料的复习，如果通过所谓的药效筛选（药效指标与适应症不相符，指标不敏感或可重复性差，等等），而把一些文献资料公认的有效成分损失或丢弃，是不合适的，应提供有关这方面的更详细的资料，以说明工艺选择的合理性。
2、区别对待中药一、二类新药与传统中药，关注一、二类新药的安全性评价：中药一、二类新药与传统的中药从物质基础来说，是一种全新的药物，其安全性及有效性与传统的中药相比，有可能不同，有可能具有较大的安全隐患，因此对于其安全性的评价应予以较大的关注。如大黄是一味常用药，具有很长的应用历史，但大黄在复方中应用、作为单味制剂应用与以从大黄中提取出来的有效部位、有效成分作为制剂应用，其物质基础、可能潜在的毒性作用是不同的；对其作为新药的要求也应各有区别。
大黄总蒽醌(2类中药新药)虽然是从50年代应用大黄治疗慢性肾功能衰竭的研究为指导思想进行立题的。但目前国外有许多文献报道，大黄中的大黄素和蒽醌类化合物具有一定的致癌性和肾毒性，用具有肾毒性和致癌性的大黄总蒽醌用于慢性肾功能衰竭代偿期、氮质血症期、尿毒症早期，其立题值得再慎重考虑；且其剂量较大，疗程较长；对其安全性的评价与大黄作为单味制剂及其在复方中应用应有严格区别。
3、中药缓释制剂的研究：
近30年来，以西药为原料药物的缓释制剂在其设计原理、辅料及成型工艺、生物药剂学特性等方面进行了大量的研究，迄今，国内外对缓释制剂的研究有了长足的进展，并已有大量成熟产品应用于临床。中药应用缓释制剂具有悠久的历史，但是，随着药物给药系统研究的迅速发展，原有的中药缓释理论已难以达到和满足现代中药制剂临床治疗的需要。与大量的西药缓释制剂研究相比，中药缓释制剂的研究非常少，只有一个中药缓释制剂正清风痛宁缓释片上市，未见有成熟的中药复方缓释制剂品种上市，中药缓释制剂的研究与整个药物缓释给药系统的研究相比已大大滞后。
祖国医学对丸剂有“丸者缓也”、“丸药以舒缓为治”以及“药性有宜丸者”、“大毒者须用丸”的论述，由此可见，古代中医药学早已认识到丸剂延缓释放可达到平稳持久疗效、减低毒性和不良反应的目的，在临床上用于治疗慢性疾病或久病体弱、病后调和气血。中药制剂同样存在毒副作用、不良反应问题，在临床治疗上同样存在缓释制剂的需要，要求制剂能较长时间地维持药物有效浓度、避免达到中毒浓度。但是，随着药物给药系统研究的迅速发展，原有的中药缓释理论、中药缓释工艺（如丸剂的制备）已难以达到和满足现代中药制剂临床治疗的需要。而且，现代中药制剂已不局限于传统意义上的中药复方制剂，还包括从中药中提取出来的有效成分或有效部位所制成的制剂。而随着中药基础研究的深入以及分析、检测方法与设备的进步，已逐步了解了一些中药的有效成分，为中药药动学研究及其药动学参数的获得提供了可能，现代药物缓释制剂理论与技术又为中药缓释制剂的制备提供了可借鉴的理论与技术，从而有可能制成理想的中药缓释制剂。反过来，通过中药缓释制剂的研究，又有可能进一步阐述中药作用的机理，促进中药制剂现代化。因此，加快中药缓释制剂的研究开发，是中药药剂学学科发展的需要，是临床应用的需要，更是中药在现代条件下寻求发展的需要。然而，由于中药成分的复杂性及其研究基础的薄弱，中药缓释制剂的研究难度很大，需要有新的思路和方法研究中药缓释制剂，使之符合中药的具体实际；但中药缓释制剂的研究意义巨大，很有可为。
然而，目前对于中药复方缓释制剂研究的认识，存在着以下观点：（1）中药及其制剂无毒副作用，服用量无需很精确，因而认为没有必要将中药制剂制成缓释制剂以解决“血药浓度”的“峰谷”问题；而且中药及其复方有效成分很复杂，绝大多数中药复方产生药效作用的物质基础尚未清楚，提取分离的对象不明确，无法获得中药缓释制剂设计所需的药动学参数，从理论上难以指导中药缓释制剂的设计；加之中药提取物的物化性质不稳定，成型工艺难度大，从而否定中药复方缓释制剂的研究。（2）另一种观点是，不顾中药研究的基础，不从临床用药要求、药物性质、用药剂量及其生物学特性等方面加以考虑，而盲目进行中药缓释制剂的开发。显然，对于中药缓释制剂的研究，以上观点有失之偏颇之处。
对于中药缓释制剂的研究，建议从以下方面予以考虑：
（1）从其研究基础、临床应用等方面考虑立题的意义
中药及中药复方研制成中药缓释制剂的前提是，明确其药效作用的物质基础，即要明确中药及复方中各药味起药效作用的有效部位或其主要的有效成分；明确其提取分离的对象，为缓释制剂的设计、制备与评价打下基础。临床适应症考虑以病情较重、病程较长、需长期服药的慢性病为主。中药缓释制剂的研制应在其普通制剂研究的基础上进行，并应从临床用药要求、药物性质、用药剂量及其生物学特性等方面加以考虑。
（2）中药缓释制剂既然冠以缓释制剂之名，其研究建议参照缓释、控释制剂指导原则（中国药典2000年版附录ⅩⅨD）进行，其释放度测定、生物利用度和生物等效性试验建议分别参照释放度测定法（中国药典2000年版附录ⅩD）、药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则（中国药典2000年版附录ⅩⅨB）。
（3）选择适宜的指标成分以进行药动学参数的测定与缓释制剂的设计
中药中成分复杂，用以进行药动学参数测定的成分建议首选能能代表中药作用特点，即能反映中药的主要药效的成分。所选择的指标成分还应在制剂中含量稳定，能够建立符合生物样品分析要求的体内药物测定方法。确定了中药或中药复方中主要有效成分，才可能对其与缓释制剂设计有关的药动学参数如吸收速度常数、消除速度常数、生物利用度等进行测定。 缓释药物制剂的设计，主要是应用药动学原理对剂型、剂量、释药模式、释药时间、释药速率和/或速释部分与缓释部分的比例等加以综合设计。设计特定药物的缓释制剂，首先必须对这一药物作全面的研究，包括药物理化性质、药理学、药物动力学、药效学以及生理学特征，同时也必须考虑制剂的特点、制备工艺以及影响其性能的主要因素。有时还需考虑制剂大量生产可能出现的问题；掌握药物在体内的药动学模型以及药动学参数、临床最佳治疗浓度、缓释维持时间等基本数据。
中药缓释制剂的剂量一般应根据普通制剂的用法和用量确定；也可以在对其指标成分的有关参数予以明确的基础上，采用药物动力学方法进行计算。
（4）中药缓释制剂的成型工艺不应停留在传统丸剂如糊丸、蜡丸等的成型工艺上，而应在现代药物缓释理论的指导下，应用药物缓释技术和手段，针对所研究的对象，进行有关缓释制剂处方筛选及制备工艺的研究。
用于制备中药缓释制剂的中间体（提取物）要求杂质去除比较完全、较好地保存有效成分、工艺技术比较成熟稳定、有较严格的质量控制、能保证产品的均匀稳定。
以从中药中提取分离的有效成分制成缓释制剂，由于其纯度高，物化性质比较清楚，易于筛选出适宜的缓释辅料、设计出合理的制剂处方，从而制成理想的缓释制剂；其制备工艺也相对容易些。
而大多数中药或中药复方很难以一个或几个单体成分作为中间体原料，一般是由许多成分组成的混合物，其形态一般为膏状物或无定形粉末，物化性质比较复杂，给缓释制剂辅料的筛选及制剂的处方设计增加了困难，成型工艺的难度也较大。筛选适宜的辅料，并对制剂处方及成型工艺进行研究，是中药缓释制剂研究的关键问题之一。在设计时，需要考虑选用的制备工艺和控制技术，以及使用设备的各种参数。做到生产工艺简单化、质控指标定量化，提高制剂质量的重现性，特别是释药速率的重现性。
（5）中药缓释制剂质量监控指标的确定及质量评价方法的建立
缓释制剂的设计、制备与质量控制需依赖于药物成分的药动学参数的测定，对于成熟的产品，其质量控制主要反映在释放度的测定。中药缓释制剂应选用至少一个指标成分进行释放度的测定，该指标成分除在体外溶出试验中具有缓释特性外，在体内也应有缓释特性，并能建立一定的相关性。鉴于中药多成分的特性，建议按照所建立的具有体内体外相关的指标成分释放度条件，对其它成分进行释放度的测定，以更好地控制药物质量。当难以测定血药浓度、计算药动学参数时，可以采用合适的药理效应法对药物进行安全性与有效性评价。
4、对于中药一类药研究的看法：
从中药中提取、分离有效成分，进行有效成分的研究，对于阐述中药的作用机理、明确中药作用的物质基础、寻找先导化合物，是非常必要的；特别是当这种有效成分表现出较强的药理活性，又无适宜的合成方法时，开发出从原植物中提取、分离的新药非常必要。但由于中药一类新药的研究是一项在物质上、时间上需要较大投入的工作，在其研究立题时，至少应对以下问题有所考虑：
（1）传统中药是由多类有效成分中的众多有效成分组成的，长期的用药经验也是对由多类有效成分中的众多有效成分组成的中药的应用的总结。中药药效的发挥往往是中药某类有效成分（有效部位）中的多种有效成分的作用或者是多类有效成分的综合作用。中药一类新药与传统的中药从物质基础来说，是一种全新的药物，其安全性及有效性与传统的中药相比，有可能不同，有可能具有较大的安全隐患，因此对于其安全性与有效性的评价应予以较大的关注。
（2）一般的，由于中药中某一有效成分的含量往往较低，开发、生产某一有效成分的新药势必造成大量植物资源的采掘；从工艺上说，要从原植物中提取、分离出含量较低的某一有效成分，需要经过繁杂的工序；尤其是，中药某类有效成分（有效部位）中的多种有效成分由于其结构基本相似，往往具有相同或相似的药理作用，选择某类成分中的一个成分，而把同类成分中的其它具有相同或相似作用的众多成分经过繁杂的工序予以抛弃，对社会来说是不经济的；对资源来说是一种浪费；对患者来说，势必增加负担；对环保来说，是一种破坏。（3）该有效成分的药理作用如何，与现已上市同类主导治疗药比较，是否具有明显特点；与原植物的药用部位粗提物、有效部位相比，是否具有明显特点。如没有优势，则其开发成新药的必要性需慎重考虑。
（4）例如，人参中人参皂苷有几十种，似乎无必要将每种人参皂苷都开发成具有滋补强壮等作用的一类新药，或许考虑使用人参皂苷甚至人参饮片就可以了。
以上是我个人工作中的一些体会和思考，期望有机会与同行进一步探讨。
类别:审评一部
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