欧盟人用抗肿瘤药评价指南介绍（二）

审评二部  唐健元

III. III期，治疗确证性研究
III期试验应针对确立受试药的利益/风险进行设计，包括支持疗法，切合临床实际的具有良好特征的目标人群。这些研究是随机的，事实上参比对照和目标人群，以及参比制剂（可以是最好的支持疗法（BSC））通常根据疾病、分期和先前几线治疗来进行确定。
常规病理/基于解剖的适应症选择应被考虑，调整的科学的建议值得推荐。
III.1. 设计
III.1.1合格标准
联系到剂量和疗程，在受试物抗肿瘤活性和安全性方面，先前经验对于既定目标人群而言在III期研究起始阶段应非常充分。作为这些研究目的应提供有基于证据的临床实践作为基础，任何一个排除标准如关于年龄、体力状态、受损器官功能或局部肿瘤必须基于研究中患者和临床实践中受治患者的角度来证明是合适的。因此研究者应被鼓励纳入那些在临床实际中可能采用受试药治疗且具有代表性的患者。关于限制条件，如体力状态应在SPC中予以反映。
患者被认为根据相关肿瘤参数来标记特征，如分期、分级、靶向表达、其它生物学标记物对于预后的重要性和/或肿瘤敏感性、先前治疗（应答/难控制/耐药同样合适）、和体力状态、并发症、器官功能障碍等。基于重要和良好建立的预测变量进行分层应被考虑(CPMP/EWP/2863/99)。
如果探索性研究提供有建立在肿瘤表型/基因型基础上纳入/排除某些患者的一个依据，从一个调整的观点看这是完全能够接受的而且应在说明书上予以反映。作为结果，即使因为活性没有靶向表达的肿瘤患者是合格的，如果不能证明靶向表达与抗肿瘤活性无关，一个受限的说明书仍是合适的。
III.1.2随机和盲法
随机和分层一直作为一般原则放在目前一些指导原则中(CHMP/ICH/363/96)。在许多情况下，由于研究药物存在明显的毒性差异或由于安全性的担心不得不采用双盲设计。充分意识到这一点后，需要在方案中体现其合理的理由。如果研究必须作为一个开放性的研究，则应有关于研究终点的选择、进行敏感分析和采取其它措施来减小关于试验开放性本质所带来的潜在偏倚等建议。
III.1.3研究终点
一般公认的治疗目的是改善生活质量和提高生存期，而约束临床试验行为使得这些目标难以实现。因而研究者、患者和伦理委员会可以要求如在肿瘤进展时进行自愿选择得到认可。同样，采取有效的下一线治疗必须得到公认。这可以影响观察整体生存期和相关肿瘤进展症状的可能性。
主要终点指标
确证性研究应证明受试药所带来的临床获益。因此要有充分的证据来有利于证明所选择的主要终点指标对于符合纳入标准的患者人群可以提供反映其临床获益的有效可靠的方法措施(ICH E8 and E9)。
可接受的主要终点指标包括OS和PFS/DFS。如果PFS/DFS是经选择好的主要终点指标，那么OS应作为次要指标来报道，反之亦然。当OS被作为次要终点指标报道时，将根据有关主要终点指标的结果、下一线治疗的有效性和活性、肿瘤进展后预计生存期和受试药与参比制剂安全性结果的比较来决定所要求的事件数量和随访期。但是为保证没有相关不良事件影响OS，应十分精确地评估对这个终点指标的治疗效应。当存在对PFS有较大影响、出现进展后预计生存期较长或一个明显有利于安全性方面的情况下，准确评估OS没必要作为上市批准的条件。当PFS作为次要终点指标报告时，一致性被认为是OS治疗效应。
如果与对照药相比存在明显的毒性差异，OS通常应选作最合适的主要终点指标。同样，如果没有证据表明下一线治疗有效，如果预计从疾病进展到死亡的时间很短，OS也被认为是最合适的终点指标；在多数情况下即使根据方案可以预测会有交叉。假如可选择的终点指标被认为能给患者带来充分的受益，其选择必须是经证明正确的并给予科学的建议。当认为后续治疗对OS有影响可能严重妨碍观察相应治疗对OS的效果时，PFS可作为一个合适的终点指标。同样地，如果研究目的是显示非劣效，如果显示下一线治疗有效，倘若历史数据的性质足以高到允许一个非劣效界值恰当的精确度，通常选择PFS/DFS作为主要终点指标。
如果PFS作为主要的终点指标，可以采用独立评估和证实最佳肿瘤应答和进展。
选择性的主要终点指标如TTP, TTF或EFS可能很少合适。这必须充分证明其正确性并建议在这些情况下寻求先行调整一致。
基线时存在有肿瘤相关症状的患者，如果联系到抗肿瘤活性，倘若研究在一个合适的双盲条件下进行并尽量减小因其它原因所造成的可能偏倚，改善症状可以作为一个观察治疗效应的有效方法，并可以在近期治疗研究中作为主要终点指标。在某些情况下，肿瘤进展的症状时间也可以作为观察患者受益的合适的主要指标。
这里有一些关于反映活性的肿瘤应答案例，如肢体保全术可以是观察患者获益的合理的主要指标。但是对于有明确部位或有明确原因的事件分析通常应予以避免出现象焦点偏离主要目标那样的错误，即治疗策略上的整体成功是值得怀疑的。
如果没有进一步的证明其正确性，在确证性研究中ORR不是一个可接受的主要终点指标。注定需要进行移植的急性白血病患者可作为一个案例，即CR是一个可接受的主要终点指标，但其需要成功移植的数据支持，如无白血病生存期。
具有说服力且经证明能反映荷瘤情况的肿瘤标记物可以采用，结合其它荷瘤情况观察指标来定义肿瘤应答和进展，一个典型案例就是多发性骨髓瘤和“M-成份”。但是作为化合物的新类别，必须证明标记物是反映荷瘤的有效指标，而且在评估过程中不应出现有偏倚，例如通过对肿瘤标记物差异的抑制。
当存在切实可行的更进一步治疗时，在研究药物过程中一旦肿瘤进展而实施一线治疗方案需加以证明。在研究报告中应就受试药进展后的后续事件来讨论其假定疗效。
充分识别所有的限制条件，研究方案应证实为什么终点指标如生存期获益或症状改善不能用作患者受益的主要观测指标的合理性。
次要终点指标和探索性分析
不管选择主要终点指标OS/PFS、ORR和瘤体稳定率，如3个月应被报道。
在双盲研究中和特别在姑息治疗中，通常采用公认的HRQoL量表(CPMP/EWP/139391/04) 可能具有价值。
方案所规定的那些通常在文献中认为相应的并经选出的基线共变量对研究结果的影响应被研究。合适并基于探索性研究结果，其重要性如靶向表达的多形性或某个肿瘤的转变应作进一步研究。
III.1.4参比治疗
参比治疗的选择应是经证明正确的，通常这个治疗应从最有用和治疗选择所基于的证据来进行选择。在这些最佳的参比治疗中，相同周期的治疗应根据易于评估相同疗程的肿瘤来区分优先次序。本文中，“最有用的、基于证据的”应理解为一个广泛使用，但没必要通过一个随机试验去验证一个有利的获益风险并已得到许可的治疗，至少与基于证据的治疗选择方案一样。众所周知存在区域选择标准的差异。对于优效性研究(参比制剂与受试药比较)，只要参比制剂是基于证据的，这通常就不会形成问题。加载研究（参比制剂＋受试药与参比制剂比较），它可能很少采用，区域首选的参比制剂。令人信服的临床或药理学证据(cf. II.3.2)是很有必要的，EU科学建议被推荐采用。
在多数肿瘤恶化程度很高的案例中，疗程一般直到出现疾病进展或不能接受的毒性/无法耐受。但是对于某些治疗部位根据临床实践采用固定数量的周期是可被接受的。对于（新）辅助治疗和在多数情况下，根据医疗目的来实施治疗，并用一个固定的疗程。在采用活性参比制剂试验中，如果疗程相同便易于评估，且出现的偏差应证明是正确的。
对于一个特殊的目标人群，如果没有用一个基于证据的、有利的利益风险关系给药方案，临床实践中所用的并经过良好证明且具有良好安全性的给药方案是可被接受的。作为选择，在基于这些特征（可以包括最好的支持治疗）所挑选出的少数给药方案中“研究者最好的选择”是可被接受的。在这些情况下，必须显示出相对于对照组整体效果的优效性。
在许多案例中，几线治疗均失败的患者可求助于缺乏建立在有效性证据基础上的治疗。在这种情况下，更易获得上市许可所需要的基于在更少的恶性肿瘤患者中采用合适管理的随机研究所取得的数据，并通过“抢救性”研究、与最后一线治疗进行比较和采用完全随机的BSC/研究者最佳选择的比较研究来予以支持。
当附加有BSC或活性治疗时，安慰剂愈加在枢轴研究中被用作对照药。有意思的是，因为不良反应不会是一个频繁事件而破盲。如果BSC或所选择的活性治疗在其他方面可被接受，附加的安慰剂有可能减小总体评价的偏倚，如在不同方面的症状改善。
从一个上市许可的观点看，只有假如对照治疗的非劣效界值是基于历史性研究结果来确定，这个非劣效性研究结果才是可被接受的(CPMP/EWP/2158/99)。众所周知，即使对照治疗的历史数据能被显示，但是诸如生存期获益这类置信区间可能太宽和太接近以至于不能构建一个合适的非劣效界值。在这些案例中应考虑这些建设性意见。
单药和联合治疗
无论受试药被用作单药或联合治疗，这个试验性给药方案应与“最佳”参比治疗进行比较。
如果受试药（A）建立在基础治疗（B）上，AB优于B应被证明，同时利益-风险应显示出有利的方面。讨论被期望围绕有关B的剂量强度和获益风险的有用数据展开。如果可以预测毒性方面的主要区别，为了显示生存期获益在大量病例中设计这个研究是可取的。
由于替代研究如一个已有的治疗方案（BC）中的一个组份（C）了用受试药（A）来替代，如果非劣效（BC与BA相比）是研究目的的话，C对于BC方案活性的贡献必须进行充分证明(CPMP/EWP/2158/99)。
一个全新的联合给药方案AB与对照治疗比较试验并不常见。在这种情况下，可靠的非临床和I/II临床数据应足以支持这个试验给药方案的所有组份。
III.1.5耐药修饰剂、放射/化学增敏剂和化学保护剂
原则上，有关受试药耐药性修饰剂和放射/化学增敏剂（A）的确证性研究的设计是一直发展较快的；根据抗肿瘤活性AB应被证实比已有的治疗方案B更有效，同时联合治疗的获益-风险应表明是有利的。如果药效学或药代动力学的交互作用不与抗肿瘤活性相关，为了比较AB和B在大致相同毒性条件下的区别，在联合给药组中对B的剂量进行调整是必须的。如果通过改变B的血浆浓度水平（如体内分布上没有改变），可以捕获对药效学交互作用的整个效果。但是为了比较AB和B在相同暴露条件下，B的剂量调整应首选。
至于化学保护剂，必须证实正常组织较肿瘤组织更能获得不受毒性作用的保护。但是对于多数细胞毒类化合物，与有效性相比更易发现剂量相关的毒性差异。为了证实达到对正常组织保护的同时没有降低其抗肿瘤活性，这意味着在许多情况下大规模的研究需要围绕其抗肿瘤活性大小制定其严格的置信区间。因而需要共同的主要终点指标来检测假设在非劣效性抗肿瘤活性的同时具有安全性的改善。在少数情况下，为了显示在增强抗肿瘤活性的同时不存在毒性增加，事实上通过在受试组中增加细胞毒类化合物的剂量可能更容易令人信服地证明对不同组织的保护作用。
但是，如果最终显示不存在药效学相互作用和化学保护剂对肿瘤没有影响，例如缺乏肿瘤细胞的作用靶点，仅显示减低毒性而没有经正式的肿瘤保护作用的非劣效性测试是可被接受的。在这些案例中调整的科学建议应被推荐。
III.1.6 （新）辅助治疗
新辅助治疗的目的可以为改善整体结果和保留器官（如更为保守的手术）。如果器官保留是主要目标，至少DFS/PFS的非劣效应被证明。至于辅助治疗，应经常执行确定的周期数量。研究目的不确定，如果在规定疗程之后未见有瘤体缩小，终止治疗是可被接受的。
在辅助治疗条件下，DFS效应应考虑患者的个体差异。当辅助治疗的使用可以限制选择治疗时，此时OS复发数据应被报道。关于已确定的辅助治疗部位，如乳腺癌和直肠癌，如果利益-风险评估认为试验治疗方案有利于DFS、有利于安全和生存期数据，其成熟的生存期数据应在上市许可后被报道。在一些案例中，由于相关毒性存在，必须证明对OS有利的疗效。
III.1.7肿瘤预防
调整的经历应限制，但从概念上讲，这种情形非常类似于辅助治疗。因此为了观察到肿瘤事件的风险降低超过治疗所带来的不良反应，应确定好风险人群。当肿瘤预防可以挑选那些改变了生物学行为的肿瘤，就必须要有OS数据。在这些研究的计划中，调整的科学建议被推荐。
III.2方法学考虑
通常情况下，只要一个单一研究就可以预测一个具体的适应症。但是基于枢轴研究的上市许可要求证明有效性水平应超过标准治疗且有统计学意义(CPMP/EWP/2330/99)。这在非劣效性试验和在与BSC比较中/研究者的最好选择具有专门的关联性。众所周知在其它适应症中的源于确证性研究的支持证据应被考虑在这个评价中。这些研究的支持力度可能存在差异，联系到新适应症申请，应围绕有关这些研究结果的关联性展开讨论。
III.2.1中期分析
中期分析通常用在III期试验中，但是尽早终止无论是无效还是有差异是一个敏感的话题。如果从长远的观点看预期事件的总数中一大半已被观察到且已证明有差异性，这被认可为一个用于反映研究相当成熟且研究结果稳定经得起重复的指标。中期分析的解释对少数成熟数据趋势进行管理可能是有问题的。即使在研究计划中治疗效应被低估的部分，如果在整体生存期方面统计学上令人信服的结果已被证明过早，这会陷入进退两难的境地。不鼓励对基于进展事件进行中期分析。
III.2.2应答和进展分析评价事件时间
用PFS/DFS作为主要终点指标研究时，有关成像和研究访视的对称性非常关键，坚持既定方案的时间表是必须的，背离则应予以报道。当事件被发现介于预计的肿瘤评价之间时，推荐采用敏感分析来探索可能的效果。（附录1“Methodological considerations for using progression-free survival (PFS) as primary endpoint in confirmatory trials for registration”将于2006年第二季度出版）
上述讨论部分（见II.2.2，时间相关终点指标的探索性试验），由于在明显缩小瘤体的化合物和明显抑制生长的化合物之间PFS比较可能有利于后一个化合物关于进展时的荷瘤。直到现在，在ORR和PFS方面，也没有关于明显不协调结果比较的调整经验和建立适应这种情况的方法。如果探索性研究表明这可能成为一种情况，选择性终点指标如OS应被考虑。
试验和对照治疗之间作用方式的差异可能会产生一些有关如瘤体大小的观察和抗肿瘤活性的问题，如前面讨论的一个早期瘤体膨胀的例子。这些问题无论何时被预见，均应要求背离标准方法(RECIST, WHO)，建议枢轴试验开始前应和管理机构达成一致。同样地，如果肿瘤评估技术不能被用于独立评价，那么和管理机构讨论有用的选择性方法是可取的。
III.2.3固定时间的终点指标
在开放式研究中，取代像可重复评价的PFS/DFS，在优效性研究中作为有效性的主要观察指标，一个固定时间点的比较那些无事件患者的比例则有一定价值。固定时间点的比较可用于诊断选择的方面，其主要在于先前研究提供的有关预期进展事件分布的可靠数据和有可能确定评价进展的合适时间点。如果试验药的治疗效果不同于已往历史研究所观察到的情况，在这个单独的时间点分析中不能捕获到这个时间点所缺失的少许治疗获益的潜力可作为一种提示。
从统计学观点看，在某种程度上降低试验发现事件时间分布的组间差异的敏感性，但是观测标准很少公开发现偏倚以及减少资源消耗和频繁成像的需要。在这种情况下，“发现偏倚”指的是研究者和患者就临床症状和体征的解释，一个可以引起或可以不引起诊断性放射的解释。作为次要终点指标，在临床实践中基于肿瘤进展评估的管理，PFS/DFS也应被用作常规时间来进行事件分析。
III.2.4非劣效研究
如果非劣效性试验假设受试药和参比制剂疗效相似，那么找出对非劣效性试验的评价能力的差异非常重要，计划排除部分基线预后较差的患者的亚组分析是适当的，如PS状况很差、并发病等，像在这些患者中，如果有这种情况则很难发现两组治疗方案间的活性差异。同样地，每个方案的分析条件应予以明确以至于诸如违背方案、依从性问题等不会降低发现差异的可能性。
III.2.5基于患者分组在治疗结果方面的分析
通过分组患者在治疗结果方面的时间-事件变量（如OS或 PFS)比较是有问题的。由于像瘤体应答率、剂量强度、毒性或依从性结果反映了治疗、患者和肿瘤之间的一种相互作用，治疗效应不能被澄清。然而某些不可预知的结果如尽管由于毒性而减小剂量带来明显的生活质量改善或在应答患者中未见生存期延长可能是有益的。探寻未知的结果成为进行这些探索性分析的基本原理。
对采用不同治疗的患者的应答期进行组间比较被认为是有用的。数据应结合独立研究组别的置信区间进行报道，但是当比较涉及非随机组别时，研究组间比较应答期的显著检验应予避免。
III.2.6小样本罕见肿瘤的研究
对于一些罕见肿瘤或非常有限的适应症，无论是由于肿瘤显型还是相关靶基因的表达限制，几乎就不可能招蓦足够大样本量的患者进行更有说服力的试验，为发现明显相关的抗肿瘤方面的差异应进行随机研究。在一些情况下，一个小样本、随机、有参比制剂对照研究是最佳选择，在其它情况下，患者组内自身的TTP分析（或这个联合给药）可能是一个较佳选择。至于后面这种情况，如前所述，持续的先前治疗应与试验治疗的进展时间在TTP方面进行比较。
关于小样本人群研究问题在小样本人群临床试验指南中有进一步讨论(CPMP/EWP/83561/2005)。一个完整方法的重要性应考虑非临床数据、药代指标的活性结果等，根据临床终点指标评价其有效性值得重视。
当没有解决如何在这些病例中证明其利益-风险问题的一般方法时，调整的科学建议应被推荐。
III.2.7采用外部对照
外部对照的用途在ICH E10章节(CHMP/ICH/364/96)被讨论，它被定义为“在治疗效应比较突出和疾病完全可以预测的通常情形下，控制偏倚的乏力限制了外部对照设计的使用”。显著疗效通常不能在恶性肿瘤治疗中得以证实，但是对于任何一个合格的观察者而言，这个疗效明显，既便是偶尔观察到也可得到公认。在这些情况下，通过随机的预期确证，参比制剂研究不仅对于研究者、患者以及伦理委员会不会接受，而且也没必要。
III.3特殊人群
III.3.1老年或虚弱患者
在许多适应症中，老龄患者代表多数患者人群。如果在基础数据中不适度地反映出来，应予以证明其合理性。一些化合物可能特别适用于治疗老龄患者，如由于药代动力学特征反映出受损器官功能的低敏感性。在这些情况下，鼓励应专门就老龄患者进行研究。目前已认识到在这些情况当中很难找到完全一样的合适的参比治疗，而且其它观测结果可能比PFS/OS更具有相关性。在这些情况下建议就进展过程寻求协调一致。
虚弱患者，无论是老龄或者是非老龄患者，有明显PS损害所构成的一组易受攻击的患者很少包括在常规确证性研究当中。从调整的观点看鼓励就这组患者进行临床研究。
III.3.2儿童
见附录(CPMP/EWP/569/02)。
III.3.3性别
对于一些肿瘤和/或治疗，有关性别的抗肿瘤活性差异已被报道过。在有可能一个治疗效应存在性别差异的情况下，应充分考虑研究设计。另外可以预料男、女性别比例将反映该疾病的流行病学情况，同时研究者应按性别进行亚组分析（有效性和安全性）。
III.3.4有器官功能损害的患者
很少研究有肝功能衰竭的患者，但是伴有肝转移的患者应通常纳入到进展程序中。由于化合物通过肝脏转化，药代动力学研究可以预测探索在如酶学水平或胆红素增高与暴露量之间的关系。
当化合物发展到用于新一线治疗，在由于先前化/放疗导致骨髓保留损害的患者中降低剂量的需要应特别关注。
探索性研究，包括药代动力学，鼓励在伴有恶性腹水的患者中或其他三分之一空白条件下进行。
适当的条件下应对肾损害结果进行研究(CPMP/EWP/226/02)。
如果通过目标适应症证明是正确的，研究所涉及的上述部分可在上市后进行。
III.4安全性
除不良事件的报告标准（见II.1.1毒性评价）之外，可以预测预防性观测结果，如记录止呕或使用生长因子。急性、亚急性和迟发性毒性应被描述。特殊人群的安全性，如上所述，应从整个研究性项目中进行摘要概述。
至于普通事件，有关治疗周期的安全性，第一、第二、第三等是有价值的。同样，发生时间和一些事件如恶心、呕吐或血象抑制等持续时间应被报道。
在合适的条件下，药物基因组学可被用来证实患者有无增加严重毒性的风险。
应一直调查有无蓄积毒性。如果有相关性，继发肿瘤应注意监测上市后的药物性失眠作用。
IV.上市许可的要求
一个有利的利益风险关系应建立在概念上符合本文指导原则中III部分指导纲要的要求（“III期确证性研究”）的研究设计基础上。
至于例外情况下的上市，请参照欧盟第726/2004号规定第14（8）章条款和本文III.2.6部分。众所周知在这些案例当中，有效性和安全性的全部数据不能先于上市前提供。在这种条件下，需结合特定的具体条件予以批准。
法律公开上市许可条件。从概念上讲，指的是未满足医学需求的情况下，基于早期数据的初步利益-风险评价趋于有利方面，但是利益-风险在目标人群中真正有益有必要进行确认。这意味着确证性试验的结果决不应被早期上市许可危害。而且如果制剂证明在常规使用下出现有损害，或者如果缺失治疗效应，撤市或修订说明书被认为是一个可行的选择。进一步的指导原则将在合适的时候，并将充分考虑到执行规定和结合可适用的指导方针进行发布。
参考：
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2.CHMP/ICH/364/96 "Step 4 Note for guidance on choice on control group in clinical trials (ICH Harmonised Tripartite Guideline, Topic E10)." January 2001 https://yaorongyun-enterprise-data.oss-cn-shanghai.aliyuncs.com/policies/document/a138524e974a11df2d8582f8c42ccf5c.pdf.
3.CPMP/EWP/226/02 "Concept Paper on the Development of a CPMP Note for Guidance on the Clinical Pharmacokinetic investigation of the Pharmacokinetics of Peptides and Proteins March 2002. (Draft Guideline on the clinical investigation of the pharmacokinetics of the therapeutic proteins: Release for consultation 1Q 2005, on EMEA website http://www.emea.eu.int)." https://yaorongyun-enterprise-data.oss-cn-shanghai.aliyuncs.com/policies/document/67aab8268eeaf3f8bbcd2820f87f1f42.int/pdfs/human/ewp/022602en.pdf.
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