化学药临床试验的目的和设计

    药物在临床阶段的研发工作一般以分阶段的方式组织实施。不同的临床研究阶段，研究的目的不同、研究工作要回答的问题不同、研究的方法也不同。我国化学药物的研发总体上讲，仍处于由仿制到创新过渡的阶段，部分研发的药物基于以往人们对该化合物适用人群、治疗作用、治疗剂量、治疗周期和不良反应等方面的认识，往往研究工作从某一个阶段切入或从某一具体的试验获取信息，求证所研发的药物具有其应有的作用。大量的、基于此类的临床研究又往往容易使部分申办人和研究者不注意在全面认知临床研究整体过程（规律）的基础上，分析所从事的具体研究工作的目的——研究工作需要回答的问题、应采用何种方法等。在没有全面认知临床研究的过程、不设定具体研究工作需要回答何种研究假设的前提下，探讨试验中具体的设计问题，比如病例数的多少、用药周期的长短等，严格讲是没有科学意义的。然而令人遗憾的是，日常的审评工作中经常遇到此类问题。本文针对不同阶段的临床研究，述及了不同阶段的研究目的、方法，以便申办人思考其具体产品在不同研究过程中需要回答哪些问题、适合采用何种方法，以及在此基础上如何考虑试验的效能、优化试验的设计。

                      审评五部审评十室    卓宏


    临床研究是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用、不良反应及/或试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验用药品的疗效及安全性。
药物开发理论上是一个有逻辑、有步骤的过程，在这一过程中，早期小规模研究的信息用于支持规模更大、目的性更强的后续研究。临床药物开发常被分为四个时间周期，也就是我们常说的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验，各期临床试验的目的和设计是不相同的。

    一.Ⅰ期临床试验
    Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。
    Ⅰ期临床中耐受性试验目的是对新药的人体初步安全性进行评价。
    它的内容包括初始人体安全性和耐受性评估、药物代谢动力学研究、药效学评价、药物活性的早期测定。药效学评价是根据药物本身的特点和已有的治疗终点研究，药效学研究和血药浓度－效应关系研究（PK-PD研究）可以在健康志愿者或患目标疾病的患者中进行。若有恰当的方法，患者的药效学数据可以提供药物活性与潜在疗效的早期评估资料，而且可以指导后期研究的给药剂量和给药方案。对药物活性及潜在治疗受益的初步研究可以作为次要目的在Ⅰ期进行。这类研究通常在以后各期进行，但如果患者短期用药后即可较容易地测定其活性，在Ⅰ期进行该类研究也是适宜的。
    Ⅰ期耐受性试验：
    Ⅰ期试验可以是开放、基线对照的，有时为提高观察结果的有效性，也可以采用随机化和盲法或安慰剂对照。
    Ⅰ期临床试验通常为非治疗目的的，可能在健康志愿者或者某类患者中进行。具有潜在毒性的药物（如细胞毒性药物）通常选择患者作为研究对象。受试者年龄差别最好在10岁之内，男女各半，如选择正常受试者应进行体格检查，无严重心、肝、肾、血液系统功能障碍，怀孕妇女和儿童应排除（除非儿科方面有特殊要求）。
    初试剂量应由有经验的临床药理研究人员和临床医生，根据动物药效学试验的结果、动物毒性试验的结果或同类产品应用的剂量来确定，但不可以机械套用，因人与 动物存在明显的种属差异；应事先规定最大剂量，最大剂量是根据动物毒性试验的结果或同类产品应用的剂量来确定，应起码相当于或略高于拟常用临床剂量的高限。组间剂量距离视药物毒性大小及试验者的经验而定。一般分可为3-5个剂量组，每组5-6人，接近临床剂量组8-10人。给药途径应根据试验药的剂型、根据用药目的，要参考临床前药理毒理试验的给药途径而定，应与临床拟用药途径一致。
    试验观察指标要全面，除必须有一般的临床症状、体征和实验室检查外，还应该根据动物试验的毒性靶器官、可能出现或已经出现毒性的器官、同类药物的毒性靶器官来考虑增加一些特殊观察指标。
在达到最大剂量仍无毒副反应一般即可终止试验，如在剂量递增过程中出现较重的不良反应，虽未达到规定的最大剂量也应终止试验。多剂量耐受性试验的研究时间，通常是：短半衰期药物1周左右，长半衰期药物2周左右。
    要注意的是耐受性试验应从小剂量组开始逐组进行，在确定前一剂量组安全耐受前提下，开始下一剂量组，每人只能接受一个剂量，不得在同一受试者中在单次给药耐受性试验是进行剂量递增连续试验。单剂量耐受的交叉试验是绝对不允许的。（死亡病例）耐受性试验应在有经验临床药理医师知道下，并在有条件进行细致观察的医疗单位中进行，紧急情况下应能采取及时和必要的医疗措施。
    Ⅰ期临床试验的人体药代动力学试验：
    Ⅰ期临床试验的人体药代动力学试验目的是：了解新药在中国人体内的吸收、分布、消除的动力学规律和特点，为指导Ⅱ期临床试验，设计合理给药方案和临床安全有效用药提供理论依据。要进行三个剂量组单剂量给药及多剂量给药的药代试验，如新药为口服制剂应进行进食对药物吸收影响的研究。
通过一期试验应得到以下结果：了解到人体可耐受的剂量范围、为二期临床剂量选择提供依据、为二期临床提供给药频率及给药时间、了解到预期不良反应的性质及剂量范围。

    二.II期临床试验：
    II期临床试验是治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。
    II期临床试验是为确定试验样品是否安全有效；与对照组比较有多大治疗价值；通过试验确定适应症；找出最佳的治疗方案包括治疗剂量、给药途径与方法、每日给药次数等；对本品有何不良反应及危险性做出评价并提供防治方法。因此Ⅱ期临床试验应分为两个阶段。第一阶段的研究应采用剂量递增设计，以初步评价药物剂量——效应关系，也就是剂量探索的研究；第二阶段研究采用公认的平行剂量——效应设计，从而确定药物对可疑适应症的剂量——效应关系。在II期临床试验中，如果进行试验药与安慰剂对照的疗效和/或安全性比较研究，可以评价试验药的绝对的疗效率；如果进行试验药与阳性药对照的疗效、安全性的比较研究，可以评价试验药的相对的疗效率。也就是说，此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用上述多种形式，包括随机盲法对照临床试验。
    此期中的探索研究，包括探索药物对于特定适应症的疗效、安全性、探索适应症如肿瘤的瘤种探索。典型的二期临床研究对象是选择标准的范围相对较窄的患者群，代表相对同质的人群，并应严密监控。
    对剂量的探索研究，采用3个以上剂量的随机平行量效关系研究是一种广泛使用的成功的并可接受用于获得群体平均量效关系数据的方法，但并不是唯一的方法。通过这种方法，如果试验剂量选择的好，应能确定临床受益或非期望作用与药物剂量或药物浓度之间的关系。更全面的量效关系的研究，应对数据库子集中人口学特征如年龄、性别及种族等可能存在的差异进行量效关系的探索性研究。要做到这一点，了解各组间是否有药动学的差异，如代谢差异、体形及身体组成差异等是十分重要的。新药上市应当提供有合理设计的量效关系资料，剂量探索研究应达以下目的：确定合理的初始治疗剂量；确定合理的、由疗效所指导的剂量调节步骤及调节的间隔，并根据患者的特征进行适当调节；确定一个治疗剂量，超过此剂量时受益不会增加或不良反应增加。
    是否做出批准的决定基于对有关药物资料的全面考虑。尽管量效关系资料必须切实可用，但根据药物所呈现的有效性种类和程度，如果在获准后将进行进一步研究，则数据的不完备性亦是可以接受的。因此，正如特殊人群效应、长期用药、潜在的药物间和药物－疾病间估计的资料一样，尽管量效关系的资料是预期的要求的，但在较大的治疗受益或迫切需要，或观察到毒性极低的情况下，提交量效估计资料的时间可推迟。
    总之，Ⅱ期临床试验其他目的还包括：评价潜在研究终点、评价治疗方案、评价目标人群（例如轻度与重度疾病比较）。
Ⅱ期临床试验的特点是：探索性——治疗作用及适应症探索。阶段性——早期：剂量递增设计，初步评价药物量效关系。晚期：平行量效研究设计，确定药物对可能适应症的量效关系。受试者范围窄、治疗方案可能不确定。

    三.III期临床试验：
    III期临床试验治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。“对于预计长期服用的药物，药物的长期暴露试验通常在Ⅲ期进行。
    由于III期临床试验是以验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，因此强调试验必须有足够的样本量、进行与阳性药物对照的随机盲法的试验，使试验结果能够回答所提出的问题。
    由于Ⅱ、III期临床试验的目的不同，因此他们具有不同的特点为，III期临床试验的特点是在Ⅱ期临床试验的基础上，此期试验为验证疗效的试验、其适应症相对固定、治疗方案相对确定、为验证疗效及观察安全性需要更广泛的足够的病例，对于预计长期服用的药物，药物的长期暴露试验通常在Ⅲ期进行。同时Ⅲ期临床研究为完成药物的使用说明书提供了最后一份所需要的信息。
    对于具体临床试验的设计来讲，在二期和三期其原则有多部分是相同的。其基本原则是随机、对照、盲法、前瞻。
随机是将单一样本人群随机分入试验组或对照组，能最好地确保两组的受试人群相似。随机化可以避免那些可能影响结果的变量组间系统差异，也就是克服主客观偏因；即随机化是要求试验中二组病人的分配是均匀的、不随主观意志为转移的。随机化是新药临床试验的基本原则。虽然随机分配解决的主要是分配误差，由于随机对照双盲试验的实施，使主客观偏因都可因此得到排除，因而解决的不仅仅是分配误差，使试验的可信度明显提高。
    双盲法是指受试者与研究者双方都不了解每个受试者接受的治疗，从而最大限度地减少由于受试者或研究人员了解治疗分配后引起的在管理、治疗或对病人的评价以及解释结果时出现的偏倚。双盲的目的是为了确保主观评价及决定不会因了解治疗分配而受到影响。
    对照：
    对照试验的目的是比较新药与对照药治疗结果的差别有无统计学显著意义。由于临床治疗中所获得的疗效可能由药物引起，也可能由其他因素引起，因此要采用对照试验可以将其他因素的影响尽量减小。一般常用的对照类型有：安慰剂同期对照、阳性药物同期对照、量效关系同期对照，安慰剂对照试验能可靠地证明药物的疗效，检测“绝对”的有效性和安全性，使对照试验具有较高的效率，将受试者和研究者的期望值的影响降到最低。但有时，安慰剂对照试验可能会有伦理方面的问题，病人和医生也可能会存在顾虑，它的结果对于严重疾病的通用性不强，另外这种试验没有与相关药物的比较资料。当一种新药用于尚无已知有效药物可以治疗的疾病的试验时，对新药和安慰剂进行比较研究通常不存在伦理学问题。另外，当停用或延迟有效治疗不会造成大的健康风险时，即使会导致病人感到不适，但只要他们参加是非强迫性的，而且他们对有可能的治疗以及延迟治疗的后果完全知情，这时要求病人参加安慰剂对照试验可以认为是合乎道德的。为了保护受试者的利益，有时采用安慰剂对照时要有基础治疗。安慰剂对照的试验应该采用优效性设计。阳性对照试验具有伦理的或实际的优点，对所需要的较大样本量更容易达到和被接受，而且能提供更多的安全性信息。但阳性对照研究不能直接评价绝对作用的大小，难以定量描述安全性结果；由于需要谨慎估计对照药的作用大小，样本量可能非常大。阳性对照可以根据具体情况采用非劣性设计或优效性设计。阳性对照药应为国家正式批准上市、临床应用广泛、疗效确切的药物。试验中应按正式批准的用法用量和适应症用药。选择阳性对照药的原则是，首先选择作用机制相同的产品，其次选择作用机制类似的品种，如上述均没有，才采用治疗相同适应症的品种。
    在试验设计时的一般应考虑介绍以下几方面内容。
    1.试验的分组方法：
要根据不同的试验目的采用不同的分组方法。常用的方法包括平行组设计、交叉设计及析因设计的方法。
    平行组设计是最常见的验证性临床试验所采用的设计。交叉设计时，每个个体随机化接受按两个或多个治疗方案的不同顺序安排，是一种自身比较的试验方法。需采用足够长的洗脱期来避免前一治疗方案的延滞作用。析因设计是通过治疗的不同组合，对两个或多个治疗药同时进行评价。主要用于检验不同组合因子之间的交互作用，比如复方制剂。
    2.给药方法：
    在拟定给药方法时，要注意给药途径应与Ⅰ期临床试验用药途径一致。在探索性的试验中，剂量和疗程可以是不确定的，在验证性的试验中，往往有确定的剂量疗程方案。
    3.适应症：
    确定疗程试验的适应症要有足够的依据。对于全新的药物，应依据动物试验的结果确定；对于已有上市基础的药物，适应症应与被仿者一致。
    4.受试者的选择标准：
    入选标准应阐明病人群体及其选择标准。如采用特殊诊断标准和特殊疾病要求也应说明。这些标准应该为临床公认的标准。排除标准应具有特异性及合理性。从治疗或分析观察中剔除病人的预定理由作为剔除标准列出。
虽然受试者选择标准的确定是很重要的，但更应该强调注意的是在临床研究中严格按制定的标准执行。
    5.样本大小的决定
    临床研究病例数应符合统计学和《药品注册管理办法》的要求。一个试验的规模是受研究疾病、研究目的和研究终点影响的。样本大小应该根据治疗作用的预期量值、数据的变异度、指定的错误发生概率和对信息、人群或次要终点的期望计算得出。在某些情况下，确定药物的安全性需要较大的数据库。注意临床试验中所需病例数应足够大，以确保对所提出的问题给予一个可靠的回答。
    6.观察指标
    （1）疗效观察指标
    应预先定义疗效观察指标，应有具体观察和定量方法，观察方法应客观、适时。主要终点应反映临床相关作用，并应根据研究的主要目的选择；次要终点评价药物其他作用，可以与主要终点相关或不相关。
    在临床试验方案中应设立明确合理的临床观察指标并应明确用药疗程、明确在疗程前后及疗程中的检查时间。临床观察指标应有主要观察指标与次要观察指标，一定要选择能反映疾病变化的指标。另外，常规检查及特殊检查要全面，也要有固定的检查时间、建立流程表。在临床方案中还应有明确的疗效判断标准及疗效判断时间。（如抗肿瘤药的疗效确认）。同时应有全面的不良反应观察指标包括实验室检查指标。在临床方案中应对何时中止、停止、结束临床试验做明确规定。注意主观的疗效观察指标——人员培训，实验室指标——试剂要求
    （2）安全性观察指标
    在安全性观察指标中，除设立通常需要观察的项目外，更应注重观察动物试验提示的毒性作用及特殊靶器官，同时对同类药物出现毒性的靶器官也应重视。
    7.关于多中心试验的问题：
    多中心试验的受试者的总体大，用药的临床条件广泛，试验结果对将来的应用更具有代表性。同时因参与研究的人员较多，为新药疗效广泛的临床验证提供了可能。有时，为使新药的应用更具有广义性，试验可在不同的国家进行。在某些情况下，它是在有限的时间内搜集研究所需的足够的试验例数的实际方法。多中心试验为研究结果的推广与应用提供更好的基础，是高效的评价新药的方法。它要求各中心的试验方案必须统一、方法应是标准化的方法，试验开始前应进行统一培训，好的方案应使各中心间不均一性最小化。各中心各处理组的受试者分布应尽量相同，避免各中心病例数相差悬殊以及个别中心的病例数太少。

    四.Ⅳ期临床试验：
    Ⅳ期临床试验是新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。
    它是在药物获准上市后进行的研究，应注意它只涉及许可的适应症，往往对药物的优化使用有重要作用。同时也是考察在广泛使用条件下的疗效和不良反应。研究可能采取多种形式，但都应有科学合理的目的，通常包括：附加的药物间相互作用的研究、剂量——效应关系或安全性研究和支持药物用于许可适应症的研究，例如：死亡率/发病率的研究，流行病学研究。

    五.药代动力学研究在药物研发整体过程中的地位、目的。
    药物吸收、分布代谢和排泄特征的研究通常贯穿整个开发计划。这些特征的初步确定是Ⅰ期临床试验的一个主要目标。药代动力学可以通过多个单独的研究进行评估，也可作为有效性、安全性和耐受性试验以及的组成部分进行。药代动力学的研究在评价药物清除率、预测原形药或其代谢物可能的蓄积及潜在的药物相互作用P450同功酶系统等方面尤为重要。一些药代动力学研究常常在Ⅰ期临床试验以后的各期研究中进行，以解决针对性更强的问题。对于许多口服药物，尤其是缓释药物来说，研究食物对生物利用度的影响是很重要的。另外，亚人群的药代动力学信息也应考虑在研究范围内，例如：清除功能受损者（肾或肝功能衰竭者）、老年人、儿童、妇女及人种亚群等，这些研究的结果是为指导药物上市后各种人群的用药。