“变更研究和补充申请”研讨班问题解答（二）

      今年由药品审评中心主办的关于“变更研究与补充申请”的研讨班共举办了三期，在这三期研讨班期间，共收到参会代表提交的问题卡440份，第一期研讨班结束后，每个主讲人结合审评实际工作及反映比较突出的问题进行了归纳整理，形成第一期研讨班问题解答，在中心电子刊物上发表，受到业界的欢迎和好评。我们延续了第一期的形式，对第二、三期收到的问题进行了讨论、汇总，形成以下书面问题解答，作为补充申请有关问题书面答疑（二），供申报单位在补充申请申报工作中参考：

化药部分：

1、变更注射剂处方中的辅料，如何对非注射途径的辅料进行质量控制？

【答】首先，注射剂中辅料选用应遵循如下原则：（1）符合注射用要求；（2）在满足制剂质量指标的前提下，所用辅料的种类及用量应尽可能少；（3）应尽可能采用注射剂常用的辅料。

      按照“关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知（国食药监注[2008]7号）”，使用尚未经国家食药监局按注射途径批准生产或进口的辅料，除下述情况外，均应按新辅料与制剂一并申报注册。

（1）使用国外公司生产，并且已经在国外上市注射剂中使用，但尚未正式批准进口的辅料，在申请临床研究时可暂不要求提供《进口药品注册证》，但须提供该辅料的国外药用依据、执行的质量标准及检验报告。在制剂批准生产前所用辅料应获得进口注册。

（2）对于注射剂中有使用依据，但尚无符合注射用标准产品生产或进口的辅料，可对非注射途经辅料进行精制使其符合注射用要求，并制定内控标准。申报资料中应提供详细的精制工艺及其选择依据、内控标准的制定依据。必要时还应进行相关的安全性试验研究。

      以聚山梨酯80为例，国内生产聚山梨酯80的多为化工企业，在中国药典2005年版二部收载的聚山梨酯80也不是注射用标准。需首先对聚山梨酯80进行精制处理，结合日本药典（JP）、欧洲药典（EP）和英国药典（BP）相关要求制订（供注射用）内控要求，同时注意以下问题： ①对聚山梨酯80反应物环氧乙烷及其含有的杂质二氧六环、2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇总量应进行控制，残留溶剂检查增加环氧乙烷、二氧六环、2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇总量的检查，限度分别为1ppm、10ppm、10ppm、0.25% ；含量测定油酸限度60.0％以上，其他脂肪酸限度和项目可参考BP。③ 由于聚山梨酯80的颜色和其质量关系密切，颜色过深可能与所含杂质有关(如不同脂肪酸残基混入、更高分子量高聚物的产生、降解产物等），需注意对其颜色进行控制（如可参考JP的颜色规定）。

      其他非注射途径辅料的质量控制可参考国食药监注[2008]7号文的技术要求。需要说明的是，很多辅料组成复杂，制备工艺与辅料的质量控制关系密切，一些辅料的取代度和/或取代位置还可能影响辅料的作用。此时，对辅料进行进行精制处理尚不能保证其符合注射用要求，需根据辅料具体情况进行必要的研究工作，包括安全性评价。

2、对于注射剂变更包材的同时变更灭菌工艺条件，但F0值相同，是否为灭菌工艺变更，即应在包装容器变更同时申请工艺变更？

【答】灭菌工艺变更包括灭菌设备变更、灭菌工艺过程变更和增加生产过程质量控制方法或严格控制限度。其中灭菌工艺过程变更包括变更灭菌条件、变更除菌工艺过程、变更灭菌柜中药品的装载量和装载方式，且变更的装载量和装载方式超过原验证范畴。

      灭菌工艺条件变更，虽然F0值未变，仍属于灭菌工艺变更。因灭菌条件不同，可能对药品的质量和稳定性的影响不同，故应进行工艺条件变更前后产品质量的对比研究，并进行相应的灭菌工艺验证。即应在包装容器变更同时申请工艺变更，并提供相应的研究与验证资料。

      另外，在欧盟灭菌方法选择决策树中明确要求：（1）无菌药品生产企业，首先应根据特定的处方选择最佳的灭菌方法，然后再选择包装材料；（2）使用热不稳定的包装材料不能作为选择无菌生产工艺的理由；（3）因其他因素选择的包装容器不能进行最终灭菌，药品生产企业仍有责任不断寻找可接受的替代容器，使得产品可以在可接受的时间范围内采用最终灭菌的方法；（4）任何商业考虑均不能作为不使用具有最高无菌保证水平的最终灭菌方法的理由。欧盟灭菌方法选择的原则，供申请人在变更包材时考虑。

3、小容量注射剂采用“100℃流通蒸气灭菌30分钟”是否会强制性要求改为更高的温度条件？

【答】根据“关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知（国食药监注[2008]7号）”要求，小容量注射剂灭菌工艺选择原则为：（1）应首选终端灭菌工艺；（2）如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺，且为临床必需注射给药的品种，可考虑采用无菌生产工艺；（3）对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌的品种，建议修改为终端灭菌工艺，对确实无法采用终端灭菌工艺的品种，应修改为无菌生产工艺。

      对采用“100℃流通蒸气灭菌30分钟”的小容量注射剂，应按照以上原则进行灭菌工艺的变更。申请人应根据药品的热稳定性，选择灭菌工艺，如果药品的热稳定性较好，则应采用最终灭菌工艺（F0≥8，产品微生物残存概率＜10-6）；如果药品的热稳定性较差，经充分研究确实不能采用最终灭菌工艺且为临床必需注射给药的品种，可考虑选择无菌生产工艺。同时应按照二○○七年八月十日国食药监办[2007]504号“关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知”的要求，进行变更研究和申报。

4、我公司的一个缓释胶囊，生产设备从包衣锅变更为流化床，变更前后药物释放行为等关键理化性质一致，这属于II类还是III类变更？是否还需要进行人体生物等效性试验？

【答】根据变更研究技术指导原则，上述变更属于制备工艺III类变更的范围。依据处方工艺变更研究总体思路，该制剂属于缓释制剂，III类工艺变更可能会对产品的质量、疗效和安全性产生比较大的影响，需通过进行人体生物等效性试验证明变更前后产品的等效性。

      此外，包衣锅工艺制备缓释微丸工业化放大生产难度大，如果原工艺无法实现工业化生产，无法得到变更前质量稳定的样品时，建议选择市售质量可靠的产品（如进口的缓释制剂等）作为参比品进行生物等效性试验。

5、国内药用辅料质量不稳定，不同批次质量有时波动很大，经常导致在生产时临时调整处方，如外用凝胶制剂使用的卡波姆等。如果申报变更可能每个月都会需要申报，遇到此种情况应如何处理？

【答】这个问题在实际工作中比较有代表性。

生产中的确会遇到因辅料批次间质量波动大，需要对处方进行调整的情况。如果每次都申报处方变更是不具有可操作性的，也会导致变更申报数量的“急剧增加”。因此，建议实际工作中从以下几个方面考虑解决：

      首先，在产品的研发阶段就需要加强辅料的质量控制研究，对市售辅料的质量和生产企业进行考察，选择质量稳定的辅料生产企业；同时，可以针对制剂质量控制的需要向辅料生产企业提出辅料质量的内控要求（如增加特定检测项目、严格某些项目的限度等），从源头加强辅料的质量控制。

      在严格控制辅料的来源和质量的情况下，如果研究发现生产中仍需要对辅料量进行微小调整时，可以通过进行翔实的研究证明辅料在拟定的微小范围内变化对产品质量、疗效和安全性不会产生影响，并依据这些研究结果在注册申请时将处方中该辅料用量限定在研究确定的范围内，以减少上市生产后不必要的处方变更注册申请。

6、干混悬剂、栓剂（直肠栓和阴道栓）处方变更前后是否也需要进行溶出行为对比研究？

【答】对于水溶解性差的原料药制备的干混悬剂，处方变更前后需要进行溶出行为的对比研究。如果原质量标准中未制订溶出度检查，可以参照同类产品自行建立溶出度检查方法，根据药物的渗透性情况进行一种或多种介质的溶出行为对比研究。

      对于药物以混悬状态存在于基质中的栓剂，处方变更前后需要进行溶出行为的对比研究。由于栓剂的特殊性，溶出度试验操作有一些特殊性，具体可参考相关研究文献方法，如栓剂溶出度检查方法的研究（天津药学，2003年4月，第15卷第2期，p13）。

7、对于变更申请（包括变更处方、工艺、规格、包装材料等）的稳定性研究，原标准中未设置有关物质检查的品种，稳定性研究中不进行有关物质检查是否可行？

【答】目前已上市产品质量标准中未设置有关物质的情况一般分为两种：一是该标准制定时间较早，当时要求较低，或受当时试验条件的限制，未设置有关物质检查项；二是产品经过稳定性研究发现在贮藏期间有关物质无增加。

      无论是哪种情况，目前进行上市后产品的变更申请，都有必要进行有关物质考察的研究，对于产品的质量和稳定性而言，有关物质检查都是其中一个最主要的指标，需进行对比研究。

      有关物质检查方法的建立需申报单位参考有关的技术指导原则进行。至于最终标准中是否设定有关物质检查项，需视产品剂型的特点及稳定性考察结果确定。如果需在质量标准中增加有关物质检查项，可同时进行质量标准的关联变更申请。

8、对于一个产品原批准剂型有水针和粉针，其中粉针是否还可以增加规格？

【答】小容量注射剂灭菌工艺选择原则为：（1）应首选最终灭菌工艺；（2）如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺，且为临床必需注射给药的品种，可考虑采用无菌生产工艺。根据药物的热稳定性情况，如果属于热稳定性比较好的药物，可以采用最终灭菌工艺（F0≥8，产品微生物残存概率＜10-6）的产品，那么现采用无菌生产工艺的产品应属于剂型不合理的品种。目前对于这种剂型不合理的产品不再批准相关的变更申请，故不再批准增加规格的补充申请。

9、本公司产品被批准的储存条件为冷处，但国家后批准的相同产品及国外产品的储存条件为阴凉处，是否可以直接将本公司产品改为阴凉处保存？

【答】由于不同申报单位申报的相同品种可能存在处方、工艺的差异，有可能带来产品稳定性的差异，所以不进行相关的稳定性研究不可以直接套用其它产品的储存条件。

      对于这种由冷处改为阴凉处保存的变更，属于放宽储存条件的变更申请，应提供变更前后两种贮藏条件下相同三批样品的稳定性对比研究资料，以分析药品稳定性的差异，考察指标需全面。只有通过稳定性研究证明这种放宽储存条件的变更不降低药品的稳定性，这种变更申请才能被批准。

10、变更包装材料/容器生产厂，属于几类变更，需进行哪些研究验证工作？

【答】对于非无菌制剂/原料药，变更包材生产厂属于Ⅰ类变更，一般无需进行研究验证工作。但是由于目前包装材料的质量标准制定不够完善，仅仅通过检验说明包材符合国家标准的要求还不能证明不同厂家包材质量的一致性，故仍建议研究者在更换包材生产厂时，进行变更前后包材详细的质量对比研究工作，尤其是需要考察和产品特性密切相关的指标。

      对于无菌制剂/原料药，变更包材生产厂属于Ⅲ类变更，需要进行详细的研究验证工作。首先要进行变更前后包材详细的质量对比研究工作，其次要进行新包装下的密封性考察，再者要进行新包装下的稳定性考察，其中需结合产品特点和包装材料特点考虑必要的相容性研究。

11、变更大容量注射液包材时，对于不同规格的同一产品，如何开展研究，是否需要进行所有规格的考察？

【答】对于大容量注射剂，变更包材需考虑进行的研究工作有：包材和产品的相容性研究、新包装下的灭菌工艺验证、新包装下的稳定性研究。

      对于相容性考察，可考虑采用其中一个规格产品进行。

      对于灭菌工艺验证，热分布试验可采用其中一个规格产品进行，但是由于浓度不同热穿透能力会有差别，热穿透试验和生物指示剂试验需要采用能反映所有规格产品特点的极端规格来进行。

      对于稳定性考察，如已知产品不同规格的稳定性基本一致或差异较小，可考虑采用括号法或矩阵法来进行稳定性设计。如已知不同规格产品的稳定性差异较大，则需采用各个规格的产品进行稳定性考察。

12、关于原料药工艺变更后杂质研究检测方法缺乏针对性具体指的是什么？假如某药品在中国药典上已有杂质检测方法，在这个品种发生工艺变更后是否可以用中国药典的检测方法对变更后的产品进行研究？

【答】对于原料药来说，杂质来源有工艺杂质和降解产物，杂质研究需结合原料药具体的工艺以及产品的特点开展研究。原料药生产工艺发生变更后，产品中所含有的杂质情况可能会发生改变，杂质研究就需要根据变更后所采用的具体工艺展开相应的研究工作。杂质检测方法缺乏针对性指的就是没有基于具体的制备工艺对产品进行杂质研究，如未考察终产品与反应过程中所使用的原材料及其引入的杂质、所生成的中间体和副产物的分离度和检测灵敏度等。

      如果中国药典收载有该产品的杂质检测方法，在不能确认在研产品所采用的制备工艺与药典标准一致时，不可简单的套用药典标准方法，还需进行全面、系统的方法学验证。如研究结果显示药典标准方法适用于在研产品，那么可以采用药典标准的方法；如研究结果显示不适用，则需按照有关的技术指导原则重新建立杂质检测方法。

13、某原料药原工艺为小试，无法进行大生产，现工艺变更，质量对比研究采用研究工作基础较好的上市品作为对照药进行对比研究，如仿制药一样，是否可以？

【答】变更研究技术指导原则中要求对变更前后产品进行质量对比研究的前提是变更前已上市产品的质量是可控的，安全性和有效性已得到充分的证明。对于原料药来说，质量对比研究的重点就是原料药的物理性质和杂质情况。

      但是，如果原工艺不可行，实际上变更前产品质量可控性难以保证，再选择与其进行比较性研究意义不大。可以考虑选择质量可靠的上市产品（如进口原研产品，或国内质量可靠的产品）进行对比研究。但对于原料药来说，往往难以获得已上市产品的制备工艺，所以杂质研究还需根据自行的工艺条件进行全面的考察研究。要选择或建立合理的、经验证的检测方法，对变更前后杂质情况（杂质个数、杂质量）进行比较性分析。

14、原料药发生III类变更后，对终产品已做全面的结构确证，包括四大光谱等，是否还需与原工艺终产品进行对比研究？

【答】在原料药生产工艺变更的同时，可能会影响其结构特征，所以应对产品的结构进行必要的确证。此时，如果有原工艺的产品作对比，那么只需根据化合物的结构特点，选择针对性强的分析方法进行确证，如红外图谱、氢谱等。但如果对变更后的产品已进行了全面的结构确证分析，可以确证变更后产品的结构特征时，可不再需要与原工艺产品进行对比研究。

中药部分：

1、“阶段性临床试验完成后，可以按补充申请的方式申请下一阶段的临床试验”请问向省局还是药审中心申报？以补充申请哪一项进行申报？申报内容包括哪些？

【答】国家食品药品监督管理局2008年1月7日《中药注册管理补充规定》第十八条规定：新药的注册申请，申请人可根据具体情况申请阶段性（Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期）临床试验，并可分阶段提供支持相应临床试验疗程的非临床安全性试验资料。阶段性临床试验完成后，可以按补充申请的方式申请下一阶段的临床试验。批准其进行阶段性临床试验的为国家局，因此其补充申请应向国家局进行申请；补充申请事项按《药品注册管理办法》附件4中相关事项应归为－其他项。申报内容应结合批准内容提供相关研究资料。

2、Ⅱ期临床试验中变更工艺：合煎改单煎，提取时间延长，提取之前增加浸泡工艺，这样的变化属于几类变更，应提交什么研究资料？如通过药效对比研究，证实对有效性无明显影响，可否用变更的样品继续临床研究？

【答】已进行到Ⅱ期临床试验变更工艺，应充分考虑其变更的必要性及合理性。如合煎改单煎等变化较大，仅进行药效学比较显然不够，还应提供相应的药学研究资料（包括工艺、质量标准、稳定性等研究资料），并进行相应的毒理学研究后，提出补充申请，待批准后，再进行临床试验。

3、中药清暑制剂，在日服生药量不变的情况下，减少辅料量（变更前稠膏与辅料比为1：11，变更后干膏与辅料比为1：9），这种辅料与干膏比按中国药典制剂通则的要求，会不会太高？这种变更会不会要求做临床试验？

【答】象这种制剂，原来的辅料量较大，减少辅料用量是合理的。但减少多少辅料是合适的，应该进行研究，与现有的生产技术条件相适应。中国药典2005年版附录ⅠC颗粒剂通则所做的规定是基本能够达到的，可以作为参考。如果辅料用量与膏的比例太高，建议对辅料种类、用量做进一步研究。

      此种变更属于变更药品处方中已有药用要求的辅料，是否需要进行临床试验研究，应结合变更的具体情况，变更对药品的影响程度，制剂的特性等考虑。对于一般的口服普通固体制剂，减少原来所用辅料的量可不要求进行临床试验研究。

4、一中药口服液产品，原为浸膏水沉48小时，现改为水沉48小时，离心过滤，再加水，调pH，再水沉24小时（总水沉时间为72小时），应属于哪类变更，是否需要进行临床试验研究？

【答】此种变更，改变了原来的工艺路线，改变了药物的纯化方法，可能引起药用物质基础的明显改变，应属于Ⅲ类变更。根据《中药注册管理补充规定》第十三条规定：如生产工艺的改变会引起物质基础的明显改变，……应提供相关的药理毒理试验资料及Ⅱ、Ⅲ期临床试验资料。

      另外，《中药注册管理补充规定》第十七条还规定：处方中含有毒性药材或无法定标准的原料，或非临床安全性试验结果出现明显毒性反应等有临床安全性担忧的中药注册申请，还应当进行Ⅰ期临床试验。