治疗抑郁症药物临床试验设计中的一般考虑

      抑郁症(depression)是一种最常见的心境障碍，表现为单次或反复发作，病程迁延。终身患病率大约为15%，在女性中可能高达25%。约3/4的患者有终生复发的风险，发作间歇期有不同程度的残留症状。其主要临床特征为显著而持久的心境低落，可伴有焦虑和运动性激越，严重者可出现精神病性症状、木僵、自杀行为等。因此抑郁症可引起明显的心理社会功能障碍和个体精神高度紧张,其发病率和死亡率均高（自杀风险相当大）。它有慢性化趋势，其复燃（relapse）和复发（recurrence）很常见。
      欧洲药品监督管理局人用药品委员会（EMA）曾于2002年发布了治疗抑郁症药物临床试验的指导原则，并于2011年11月进行了更新。参考更新的指导原则，结合国情，在与相关领域的临床专家和统计学专家进行充分讨论后，提出治疗抑郁症药物临床试验设计中的一般考虑原则。
      治疗抑郁症药物的临床试验除了要遵循药物临床试验的一般规律以外，还要考虑到疾病和药物自身所具有的特点及其对临床试验的影响。因此，还应同时参考SFDA发布的临床相关指导原则和ICH指导原则。
      本部分阐述了治疗抑郁症药物进行临床研究的总体考虑、试验设计、统计分析和数据管理、特殊考虑和特殊人群临床研究等内容，为注册申请人研发创新药物提供参考。
      1.临床研究总体考虑
      目前抗抑郁药物（antidepressants）包括经典抗抑郁药和新型抗抑郁药两大类。经典抗抑郁药主要指杂环类（HCAs），包括三环类（TCAs）和四环类。新型抗抑郁药按作用机制划分为如下几类：选择性5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂（SSRIs）、选择性5-HT及去甲肾上腺素（NE）再摄取抑制剂（SNRIs）；NE及特异性5-HT能抗抑郁药（NaSSAs）；选择性NE再摄取抑制剂（NRIs）；5-HT拮抗剂和再摄取抑制剂（SARIs）；NE和多巴胺（DA）再摄取抑制剂（NDRIs）；选择性5-HT再摄取激活剂（SSRAs）；可逆性单胺氧化酶抑制剂（rMAOIs）等。
      经典抗抑郁药尽管抗抑郁疗效肯定，但其安全性颇受质疑，尤其在过量服用时致死率较高。而新型抗抑郁药则在疗效和安全性上均获肯定，且大多药物每日一次的给药方案及初始剂量等于治疗剂量的优势更使其成为目前一线抗抑郁药物。
      目前抑郁症有多种治疗选择，即使患者严格遵从医嘱、使用适合剂量和服药时间足够长，仍有近三分之一的患者未达到完全缓解（疗效不充分），近20%患者无效。加之抑郁症具有高发病率、高复发率、高自杀风险的特点，所以仍需研发疗效更好（例如起效更快、有效率和缓解率更高）和安全性更高的治疗抑郁症新型药物，以进一步提高缓解率及降低复燃、复发和自杀风险。
      抑郁症治疗的主要目标是达到临床痊愈(recovery)：抑郁症状完全消失，社会功能恢复良好，且至少持续6个月。已有证据表明，未经充分治疗的抑郁症患者会出现抑郁发作更频繁，并且严重程度加重的趋势。因此，研发理想的抗抑郁药物不仅关注治疗急性期症状和发作期间的维持疗效（预防复燃），还能预防新的发作（预防复发）。鼓励申请人的新药研发目标不应局限于抑郁发作的急性期治疗和维持，还应为预防复发的目标提供临床数据。
      1.1临床试验的设计
      药物临床试验是抗抑郁新药研发中的一个重要环节，同样包括人体耐受性、药代动力学、药物相互作用、人体药效学、剂量效应探索性研究、疗效确证研究等内容，也可按照临床研究进程分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期等几个阶段。每项临床试验实施前须根据已知的抗抑郁药物特性而制定临床研究计划，同时也需考虑抑郁症的疾病特点，例如有明显自杀倾向者一般不宜纳入临床试验。
      理想的抑郁症全程治疗，包括急性期治疗、巩固期治疗和维持期治疗，旨在控制症状和预防复燃／复发。一般急性期治疗推荐6-8周，巩固期治疗推荐6个月。目前，预防复发的临床试验尚未成为申请“治疗抑郁症”适应症的强制要求。如果拟要申请“预防抑郁症复发”的适应症，则必须进行专门的临床研究。
      对急性期疗效的持续作用必须通过至少一项为期6个月的随机撤药试验（randomised withdrawal design）或一项为期6个月扩展试验（extension studies）予以证明。还要进行有效/缓解的病例数分析，并充分论证其临床意义。
      原则上，治疗抑郁症的临床试验以主观疗效指标为主要评价终点，其疗效评价受试验质量、测量方法、受试人群的影响较大，难以确定在本次试验样本中阳性对照是否仍然保持原有的效应，此类药物的临床试验不宜采用非劣效设计。因此，为确证和评价抗抑郁新药的疗效，必须进行随机、双盲、安慰剂平行对照试验，即采用比较主要临床终点变化以证明药物疗效和安全性的标准试验设计。如果能证明试验药物优效于一种已被充分认证的阳性对照药，则可以采用试验药物与阳性对照药比较的优效性设计。安慰剂对照试验对于区别疾病特征与药物的不良反应具有价值。
      如采用与阳性药物非劣效比较，应设计标准阳性药物和安慰剂对照的三组平行对照试验来观察药物疗效。其中阳性对照治疗应当选用足够剂量的标准药物。
      三臂（3-arm）临床试验设计，即同时使用一种合适剂量的阳性药物作对照，与公认的标准药物进行比较，此设计的优点是，除了期望试验结果在统计学上存在显著性差异外，还可以充分评价此结果的临床意义。
      临床实施前应对研究者进行评估患者的相关培训。在研究开始前和研究期间，记录和考核评分者之间（包括每位研究者）在诊断及疗效和安全性评分量表使用上的可信度（如kappa值），以保证其一致性。
      对特殊问题，如部分有效或难治性患者的临床试验设计总体相似，但可有几种选择，概括为抗抑郁药的单药治疗、在抗抑郁治疗的基础上加药（add-on）或增效（augmentation）治疗。
      方案设计和实施中必须详细记录既往用药情况和合并用药。应该洗脱相关药物以消除影响。必要时考虑提供紧急情况下的补救药物。
      如果在治疗开始时必须使用抗焦虑药或催眠药，可进行分层设计，并分析对疗效的影响。
      标准化心理治疗、心理咨询、心理教育和社会支持可以作为辅助治疗。这些治疗可能会增加安慰剂效应，应预先在试验方案中做出规定；并予以详细记录，在结果分析时分析其对疗效的影响。还应仔细评估这些治疗可能带来的中心间效应影响。
      1.2 临床药理学研究
      1.2.1药效学
      抑郁症的发病与复杂的神经系统中的细胞和分子结构或功能改变有关。在进入人体研究之前可采用动物模型筛选治疗抑郁症药物。鼓励对抑郁症患者开展多项脑结构和功能研究（如使用核磁共振或发射断层扫描进行的激活研究、电生理研究、神经内分泌通路等）、基因组学、蛋白质组学和代谢组学研究，有助于阐明抑郁症的发病机制和建立特定的抑郁症患者人体模型。针对这类药物可能的不良作用，鼓励进行认知、反应时间或睡眠结构等研究。
      1.2.2 耐受性试验和药代动力学研究
      首次人体试验应参照《药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行）》和《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》，进行常规的耐受性和药代动力学研究。特别是在量-效关系研究中，可对个体的血药物浓度进行研究。
      1.2.3 药物相互作用
      应开展试验药物与在临床实际应用中可能同时应用的其他任何药物之间可能产生的药代动力学和药效动力学相互作用。还应对抗抑郁新药与酒精和其他中枢神经系统（CNS）活性药物之间潜在的相互作用进行研究。如果存在相互作用，还应在肝和/或肾损害患者中进行药代动力学研究。具体参考《药物相互作用研究指导原则》。
      1.3 早期探索性试验
      药物早期探索性研究或概念验证性研究可以采用多种更为灵活的设计。这些研究重点是用最大的把握度去检验疗效。利于达到这一目的的方法包括使用严格的入选标准，或者选择最有可能产生疗效反应的患者、排除对安慰剂有疗效反应者。这些设计仅仅适用于探索性试验，不能用于提供疗效的确证性关键证据。
      治疗剂量范围的初步数据可以来自于非临床数据如动物模型及受体等相关研究。但是仍应在此阶段临床试验中根据经过验证的疗效终点来确定剂量反应关系。应确定最低有效剂量以及最佳给药剂量。采用可变剂量设计不适用于获得此类信息，因此需要采用多个固定剂量和安慰剂对照设计。最好在一项试验中多个剂量之间直接进行剂量对比。未经充分论证的剂量可能会干扰对确证性试验的推理，因此强调在开展确证性试验（Ⅲ期）之前确定试验药物的剂量反应关系。另外，在剂量探索研究中，受试人群最好能够代表整个目标患者人群。
      1.4 确证性试验
      抗抑郁症药物必须关注急性发作症状的治疗以及发作期间治疗效果的维持，旨在控制急性发作和预防复燃。因此，拟申请“治疗抑郁症”适应症，必须在短期临床研究中证明试验药物对主要症状的疗效，同时在至少一项长期临床研究中证实其疗效的持久性。在上市许可申报资料中应同时包括这两种研究的数据。，一般急性期治疗推荐6-8周，巩固期治疗推荐6个月。
      目前，预防复发的临床试验尚未成为申请“治疗抑郁症”适应症的强制要求。如果拟要申请“预防抑郁症复发”的适应症，则必须进行专门的临床研究。
      在临床方案中应阐明受试人群、剂量、对照药物和疗程选择的依据。
      此部分详见《治疗抑郁症药物临床评价的考虑要点》。
      1.5 统计分析和数据管理
      在统计分析方案（SAP）中对样本量的估算应予以说明。根据试验的目的，有时需要根据有效者例数进行估算。统计分析应该包括多种分析，至少分析人群应包括全分析集（FAS）和符合方案集（PP）人群。在试验方案中应当事先规定处理脱落或数据缺失的方法。需关注疗效低估或高估的风险。具体参考《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》。
      标准的三臂试验设计旨在显示试验药物（T）与安慰剂相比的优效性，并定量分析与阳性对照药物(C)比较的疗效。
      如果研究的目的是证明试验药物与阳性对照药相比的非劣效性，采用安慰剂、试验药物和阳性对照药物三组设计,此类设计具有较好的检验灵敏度，不需要依赖外部试验就能进行非劣效统计学推断。为保证试验的灵敏度，应证明与安慰剂相比的优效性，同时要求试验设计和结果能可靠的推断出与阳性对照药物相比试验药物优效，或疗效相似的结论。
      在非劣效临床试验仅有一个主要疗效指标、且受试药为单剂量的前提下，允许在非劣效检验结论成立后进行优效性结论判断，此时无需做α 校正。如果某高优指标C－T ( 低优指标T－C) 双侧95%可信区间上限小于0，可进一步得出试验药优于阳性对照的结论。
      在试验药物疗效的估计值优于阳性对照药物并且C－T 的95%CI 上限接近显示优效的情况下，可以推断试验药物与阳性对照药物疗效的相似性。
      临床试验数据是支持药品获准上市的最重要实证。良好规范的数据管理工作是保证临床试验质量的关键。临床试验数据要采用标准化的管理，从数据收集到数据库的完成，均应符合《药物临床试验质量管理规范》（GCP）的规定和《临床试验数据管理工作技术指南》的要求。
      数据管理过程包括数据接收、录入、清理、编码、一致性盲态核查、数据锁定和转换等。建立数据管理系统，对可能影响数据质量结果的各种因素和环节进行全面控制和管理，使这些因素都处于受控状态，保障临床研究数据始终保持在可控和可靠的水平。使用标准的医学术语，并按统一标准撰写临床试验报告。
      2.特殊考虑
      2.1 部分有效和难治性抑郁症
      尽管在日常临床诊疗实践中，常见有难治性抑郁症（TRD）的临床现象，但对部分有效明确定义和TRD标准的概念阐述仍有难度。
      在临床实践中建立了针对TRD的治疗规范，包括对初始诊断的再评价，当对TRD没有可纠正的原因时通过换成其他抗抑郁药对初始治疗方法进行优化，增效策略（如合并治疗使用锂盐和其他心境稳定剂、非典型抗精神病药等）或甚至使用非典型抗精神病药单药治疗也在选择的考虑范围内。
      目前对TRD和部分有效尚没有明确的的标准和界定。从评价角度，当使用至少两种不同（药理机制）的抗抑郁药，经足够剂量、足够疗程治疗，同时确定有很好的治疗依从性，但仍未获得有临床意义的好转/改善时，即可认定为TRD。至少应证明有一种治疗失败。
      2.1.1 单药治疗试验
      TRD可以使用疗效经充分证实的抗抑郁药物进行治疗。为扩大适应症可以包括难治性患者，但还应进行至少一项额外的临床试验进行确证。在抑郁症人群进行的试验中，针对难治性患者进行的亚组分析不足以扩展适应症，尽管亚组分析可以提供支持性数据。
      TRD试验设计与其他试验设计基本相同。不同之处主要是对照药的选择和患者人群的定义。
      应充分论证阳性对照药选择的合理性。试验设计的主要目的是证明优于阳性对照药（依据该药物既往治疗的提示，预计对TRD患者人群没有充分疗效）。在难治性患者人群中，证明疗效优于安慰剂不足以支持申请TRD适应症。
      2.1.2 增效/加药治疗试验
      使用一种药物增强另一种药物的活性必须进行单独的临床试验进行研究，需用短期和长期试验中证实疗效的数据来证明。在单药治疗疗效不充分的情况下进行增效治疗是有价值的。
      在增效治疗推荐的标准平行设计的短期试验中，患者除接受开放的标准治疗药物以外，还随机接受有活性的增效药物或安慰剂。4-6周的试验持续时间可以提示短期疗效，尽管根据试验药物和患者人群的性质可能需要较长的持续时间。
      为评估试验药物的临床价值，在临床试验中与确定疗效的药物进行比较通常是有价值的。如果可获得已上市批准用于抑郁症增效治疗的药物，建议增效治疗试验设计3个治疗组使用此种药物作为阳性对照。
      在长期试验中，可采用类似于治疗抑郁症的随机撤药试验设计，以证明短期治疗产生增效的疗效能够维持。此种情况下，对已上市抗抑郁药与新药联合治疗的有效者随机接受下列3种治疗：联合治疗、抗抑郁药的单药治疗和新药的单药治疗（如适合）。
      另一种选择是进行加药治疗(add-on treatment)平行设计的长期试验，其中，患者在接受疗效确切的抗抑郁药基础上随机接受试验药物或安慰剂。
      应在关键的增效治疗临床试验实施前进行相关药物的相互作用研究。
      2.2 特殊人群的研究
      2.2.1 老年人群
      抑郁症在老年人中并不少见，但不是所有存在抑郁症状的老年患者都是抑郁症。ICH E7提出，除非有特殊原因，老年患者的疗效和安全性可从总数据库中获得。
      近年在老年人群患者进行的研究未能区分试验药与安慰剂中间的差别，即使试验设计和试验药物的给药剂量如所预期以及试验药物的疗效已在成人患者中得到证明。
      此外，由于这类药物的药代动力学和/或药效学特性在老年患者人群中的敏感度不同，很难根据成人患者的给药剂量来推测老年患者的用药剂量。因此，不仅是疗效，就是确定老年患者的安全剂量（范围）也是需要关注的问题。通常应在注册申请前解决该问题。
      原则上可采用两种方法：一种是对全部数据库进行分析，而另一种是在指定患者人群中进行专门独立的临床研究。最好进行一项安慰剂对照的量效关系临床试验。
      如果属于已知的药理学分类药物，前种方法获得的结果可作为关键性信息被接受，前提是要有足够数量的老年患者，以便进行前瞻性的亚组分析，但这种方法很难同时解决疗效和最佳剂量的问题。进行专门的独立研究更有价值，应优先选择。如果能获得成人患者的全部临床研究结果，只需在老年患者中进行短期试验。
      对于新作用机制的药物，通常需进行单独的临床试验。如果要根据预先计划的荟萃分析（meta-分析）确定新机制药物的作用，在制订临床研究计划时应与药政管理部门进行讨论。
      这两种情况下都应进行老年人群的药代动力学研究，以支持剂量的选择。
      2.2.2 儿童和青少年人群
      儿童和青少年抑郁症与成人抑郁症在临床表现上相似，但在即学龄前儿童（7岁之前）很少发生，青少年发病率高，其症状和体征类似于成人患者；很难对该人群进行鉴别诊断，尤其是恶劣心境或双相障碍。
      早期介入和治疗非常重要，因为抑郁症的严重程度和持续时间可能随复发增加，并伴有发病率高、社会心理治疗结果差和存在自杀风险。
      临床特征可因发病年龄略有不同。儿童具有较高的躯体不适发生率（包括头痛和腹痛），而青少年比儿童更多表现为情绪低落，自杀观念和自责的发生率也更高。
      根据成人疗效和安全性数据推测儿童和青少年的疗效和安全性是不适合的。必须在儿科人群进行专门的临床试验。儿童和青少年一般应分别进行单独的研究。如果一项试验既包括儿童又包括青少年，应按年龄组进行分层，样本量计算应考虑证明每一年龄组的疗效。试验期间所有受试者若接受社会心理干预；这种干预应尽可能标准化。
      应至少在一项持续时间为8周（或更长）、包括安慰剂组和阳性对照组的短期试验中证明急性期治疗的疗效。在经筛选所得同质患者人群的早期临床研究中已提示，持续时间为8周的临床试验足以将活性药物与安慰剂区分开，其结果有统计学显著性和临床意义。
      主要疗效终点为使用经过验证和年龄适合的评分量表，如儿童抑郁评定量表-修订版(CDRS-R)，测定抑郁症的核心症状和体征评分相比于基线的变化。应在试验方案中事先定义有效和缓解。整体和/或功能方面的结果应作为次要终点进行评估。
      需进一步研究抗抑郁药物治疗儿童和青少年的疗效和安全性。应像成人人群一样获得儿科人群的维持疗效数据和长期安全性数据，但这取决于短期试验的疗效大小和成人试验已获得的结果。
      应明确定义并主动监测治疗中潜在的不良事件（如自杀行为、嗜睡、性功能障碍、体重增加、情感症状、停药/反跳症状等），而不是依靠自发的不良事件报告。应使用经过验证的问卷调查表/量表/测试对不良事件进行评价。
      对学习、发育、生长和性功能的长期影响可在上市后进行研究，但当申请的适应症用于儿科人群时，应有适宜的临床试验方案。
      3.适应症的外延
      如前所述，应采用公认的诊断标准（例如DSM-IV）对入选临床试验的抑郁症患者进行诊断。因抑郁症状也可见于其他精神障碍或其他类型的抑郁障碍。如果适应症包括上述疾病，应在经典临床研究的基础上增加针对这些适应症的研究。
      预防抑郁症复发可以作为独立的适应症进行申报。因为对于特定的抑郁症复发受试者，其维持期治疗时间取决于其复发率，这一类研究需要考虑其既往的发作次数和近期的复发率。即维持期治疗时间与复发次数有关，首次抑郁发作者推荐维持治疗6月～8月，2次复发者推荐维持治疗2年～3年，多次复发者建议长期维持治疗。
      临床中经常出现抑郁和焦虑混合状态的问题，需要有专门的诊断方法。这个问题存在以下几种情况：焦虑症状可能是抑郁症的一部分，或严重焦虑伴轻度抑郁，而抑郁症状不足以诊断抑郁症，或抑郁与焦虑症状均较严重，并均符合各自的诊断标准。前一种情况的焦虑症状继发于抑郁症，因此将随着抑郁症治疗的好转而消退。因此，作为抗抑郁效应的一部分不能作为额外的适应症获得批准。
      抑郁发作也在双相障碍中出现。一般来说，研发用于此类患者治疗的药物与研发用于单相抑郁症治疗药物的临床试验技术要求基本相同。但需关注一些特殊问题，例如在双相障碍指导原则中指出的转躁发生率。
      以上观点仅代表当前的认识，欢迎业界和研究者交流探讨。
参考文献：
1.  EMEA ：Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment of depression.2012. http://www.ema.europa.eu
2.  ICH E1/ ICH E7/ ICH E14
3.  SFDA《药物临床试验质量管理规范》（GCP）,2003. http://www.sfda.gov.cn
4.  SFDA/CDE（国内指导原则）:《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》,2007. http://www.cde.org.cn
5.  SFDA/CDE(国外参考指导原则):《药物相互作用研究指导原则》,2008. http://www.cde.org.cn
6.  SFDA：《化学和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》,2008. http://www.sfda.gov.cn
7.  SFDA：《药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行）》.2011. http://www.sfda.gov.cn
8.  SFDA：《临床试验数据管理工作技术指南》,2012. http://www.sfda.gov.cn
9.  CCTS 专家共识，非劣效临床试验的统计学考虑[J].中国卫生统计杂志，2012；29:270-274