浅谈体外诊断试剂制造检定规程的撰写
生物制品组 张丽
体外诊断试剂的制造检定规程承载了产品安全性、有效性及质量可控性方面的重要信息，而且是产品上市后生产、GMP检查的重要依据。 因此保证制造检定规程的质量有着极
其重要的意义。
产品的制造检定规程首先是由申报单位自行拟订，再由药审中心根据研发单位提供的信息对其进行修定，然后返回企业进行确认并制作成规范格式的文件，最后送交药审中心由审评人员再次核对。但由于各种因素，在体外诊断试剂制造检定规程撰写和确认过程中出现了诸多问题，并反复修改的情况。现针对与制造检定规程撰写有关的问题谈谈粗浅的看法，以便与有关的老师进一步交流、讨论。
一. 体外诊断试剂制造检定规程的用途和定位
“制造检定规程”是指国家为保证体外诊断试剂质量所制定的质量标准、检验方法以及生产工艺等的技术要求。是国家药品监督管理局批准给申请人特定体外诊断试剂的制造检定规程，生产该体外诊断试剂的生产企业必须执行该制造检定规程。
如果该诊断试剂有多个企业被批准生产，也就是有多个相同诊断试剂的“注册制造检定规程”。“注册制造检定规程”仅适用于特定的企业生产该诊断试剂，不适用于其他企业；药品监督管理部门依据该企业的“注册制造检定规程”检验、监督，不以这个企业的“注册制造检定规程”去检验另一个企业生产的体外诊断试剂。
已批准产品，其“注册制造检定规程”中任何内容的变更，应按药品注册管理办法中的补充申请方式，向药品监督管理局提出有关变更的申请。
“制造检定规程”的责任主体是申请人。研发者（企业）对注册申请产品的制造检定规程的正确性与准确性负责，并应跟踪诊断试剂上市后的安全性、有效性、质量可控性情况，必要时提出修改制造检定规程的申请。
二. 制造检定规程的撰写依据
制造检定规程具体内容的撰写依据是产品的研究工作结论。《中国生物制品规程》中收载的产品制检规程仅是该类产品制检规程的框架，而不是某类产品通用的制检规程。因为即使是相同的产品，如乙型肝炎病毒表面抗原诊断试剂盒（酶联免疫法），由于不同生产企业生产的产品在主要原材料的来源、质量标准，特别是主要工艺过程等方面都不尽相同，其制检规程的具体内容不可能完全相同。所以不可以照抄《中国生物制品规程》收载的产品制检规程，作为自己研发产品的制造检定规程。
参照2000版《中国生物制品规程》的框架，根据该产品研究工作的结论撰写规程的具体内容，既制造检定规程中所有的具体技术指标都应该来源于研究工作的结论，如半成品和成品检定项目及指标是在对多批产品进行充分的质量研究基础上确定的。研发单位不可以不进行充分的质量研究，而简单的将国家标准设定的项目及指标作为该产品的半成品和成品检定项目及指标。
三.体外诊断试剂制造检定规程的格式
参考2000版《中国生物制品规程》中有关体外诊断试剂产品的制检规程格式，主要包括以下几个方面：
1.定义、组成及用途。
2.制造：包括基本要求、专用原材料和制造程序。
3.半成品检定。
4.成品检定。
5.保存及有效期。
五.体外诊断试剂制检规程的主要内容
制造检定规程的具体内容来源于诊断试剂研究工作的结论，即根据研究报告中主要原材料研究的结论，撰写规程中有关“原料和铺料”方面的内容。根据生产工艺研究的结论，撰写规程中有关制造程序方面的内容。根据产品质量研究的结论，撰写规程中有关半成品和成品检定的项目和指标。根据产品稳定性试验研究的结论，撰写规程中有关保存及有效期方面的内容。
（一）定义、组成及用途：
说明试验原理、方法如ELISA方法、胶体金方法等。说明主要组成成份的生物学来源及其它特性，如包被用抗原（或抗体），标记用抗原（或抗体）等。说明使用目的如定性或定量测定，用于筛查、家用、确认等。
（二）原料和铺料：
1.基于抗原抗体反应原理的体外生物诊断试剂：抗原、抗体、固相载体如酶标板、固相膜等的来源和质量标准。
2.基于分子生物学反应原理的体外生物诊断试剂：引物、探针的来源和质量标准。
3.显色系统的来源和质量标准。
4.定标用标准品（校准品）的来源和质量标准。
5.用于质量控制的质控物的来源和质量标准。
6.用于半成品和成品检定的企业参考品的来源和质量标准。
7.其他原材料的来源和质量标准。
（三）制造程序：
1.抗原、抗体、标准品（校准品）、质控物、企业参考品的制造程序。
2.固相膜的包被如酶联免疫试剂盒中，酶标板的包被工艺，胶体金产品中，试纸条的包被、点膜工艺等。
3.标记程序。
4.其他重要的工艺过程。
对于重要的工艺过程，不仅需要确切的工艺过程，而且还需要明确的质量控制方法。
（四）半成品和成品检定
对于有国家参考品的产品，研发单位可以购买国家参考品作为半成品和成品检定的样本，参考国家标准设定的项目及指标，并根据研究工作的结论设定该产品的半成品和成品检定项目及指标，也可以用经国家参考品标定过的企业参考品作为半成品和成品检定的样本。
（五）保存及有效期：
按药典要求表示保存条件如温度、干湿、明暗等。
用月表示该产品的使用有效期限。
六. 应注意的问题
从制造检定规程的撰写到最后的定稿，其责任主体都是申请人，申请人对“制造检定规程”有着不容推辞的责任。申请人对制检规程的撰写和校对高度重视的同时，还应注意以下几个方面：
1.对于审评人员已修订的制造检定规程，申请人在进行确认和校对时，不可以擅自修改。如对已修订的制检规程有不同意见，应附“修改说明”，对于技术指标的修改必须有修改依据。
2.在进行制造检定规程的确认和校对时，申请人如有不理解之处，请与审评人员取得联系，以免制检规程交回中心时仍不符合要求，而再次返回企业修改，延误整体的审评时间。
3.尽可能避免出现非技术性问题，如错行、整段落丢失、仍保留错误的表述、企业名称有误等现象。
由于体外生物诊断试剂产品涉及到的方法、工艺过程差别较大，而且品种繁杂、发展快，所以制造检定规程的框架不尽相同。制检规程的格式和内容还需在规程转正时由生物制品标准化委员会进一步确定。该文中关于制检规程格式和内容部分仅作为例子以便于交流和讨论，而不是统一的要求。该文的目的是提出如何作好体外生物诊断试剂制造检定规程的撰写和修订工作，希望得到多方面老师，特别是研发方面老师的意见。希望通过企业及药审中心审评人员的共同合作和彼此间的良性互动，作好这项工作，以缩短修改时间并提高制造检定规程的整体质量。
类别:审评二部
浙公网安备33011002015279
本网站未发布麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、戒毒药品和医疗机构制剂的产品信息