Meta分析与药物评价

审评二部    唐健元

中文摘要：本文通过对meta分析的简要介绍，浅析其在当前药物评价中的作用。
    Meta分析是对具有相同研究目的且相互独立的多个研究结果予以合并作出定量分析。通过合并多个同类研究，达到增大样本量，提高检验效能的目的，经正确方法建立起来的meta分析结果一般来说更接近真实情况。最初的Meta分析技术主要用于临床医学和公共卫生决策等方面，随着分析方法的成熟和人们认识的进步，欧美药政管理当局已逐渐开始要求将meta分析技术用于新药申请中，尤其在生物统计指导原则（ICH E9）中明确指出，“meta分析技术被认作是用来概括药物申请的整体有效性结果和在整体安全性评价中分析罕见事件的一个有用工具”。
1. meta分析的目的和意义
    meta分析是一个观察性的回顾性研究，它与传统文献综述的主要区别在于传统文献综述是以定性分析描述为主，而meta分析则可以对合并研究结果进行定量，有助于药物受益人群的外推和发现一些小概率不良事件，并可纠正因小样本RCT所带来的研究偏倚，同时可找出相同研究却有不同结论的原因所在。如单个研究结果显示“没有统计学意义”并不意味着干预措施无效，很可能由于样本量偏小导致检验功效较低，当效应较弱时易犯Ⅱ类错误。其次，对于多个同类研究结果在程度和方向上出现不一致时，采用meta分析可以得出同类研究的平均效应水平，并可解决研究结果中出现有争议或相互矛盾的现象，使得效应范围更加精确。第三、meta分析可以揭示单个研究中存在的不确定性，考察研究间异质性来源，估计可能存在的各种偏倚，而当meta分析纳入多个同质性很好的研究时，其结论就具有一般性意义。
2. meta分析的基本方法^[1、2]
    一般的meta分析基本步骤有：一、提出问题，主要包括有研究对象、研究设计、处理因素、研究效应等四个要素。二、文献检索，文献检索包括有机检和手检，并应充分考虑检索结果的敏感性和特异性，保证高质量的查全率非常重要。三、选择符合要求的纳入文献，为尽量降低选择偏倚，使meta分析结果有较好的重复性，一般应从研究对象、研究设计类型、暴露或干预措施、研究结局、研究开展的时间或文献发表的年份和语种、样本大小及随访年限、多重发表的处理和提供信息的完整性等方面进行考虑。四、纳入研究的质量评价，主要应从选择偏倚、实施偏倚、失访偏倚和测量偏倚等方面进行考虑。五、数据信息提取，数据提取工作最好采取盲法的双人独立实施操作，避免产生选择偏倚。六、资料的统计学处理，这个过程包括有①明确资料类型，选择适当的效应指标，如离散型的二分类变量一般采用比值比（OR，Odds ratio）、相对危险度（RR，Relative risk）和防止某个事件发生需要治疗同类患者的例数（NTT，Number needed to treat）作为效应合并指标，而连续型变量一般采用加权均数差（WMD，Weighted mean difference）和标准化的均数差（SMD，Standardised mean differnce）作为效应合并指标；②纳入研究的异质性检验，一般采用Q检验；③根据异质性检验结果选择固定效应模型或随机效应模型进行统计分析，得到效应合并值的点估计和区间估计；④效应合并值的假设检验和统计推断。七、结果的敏感性分析，如选用不同的模型时效应合并值点估计和区间估计的差异；按研究质量评价标准从纳入文献中剔除质量差的文献后重新进行meta分析；根据样本量的大小对纳入的文献作分层meta分析；以及改变纳入剔除标准来考察结论有无变化等。八、结果分析和讨论，当纳入meta分析的研究间有异质性时，应讨论异质性的来源及其对效应合并值的影响，讨论是否需要进行亚组分析和对各种偏倚的识别和控制。
3. meta分析在药物申请中的可能作用、实施方案和执行条件^[3、4、5]
3.1 meta分析在药物申请中的可能作用
    EMEA曾指出meta分析在药物申请中的适用范围有：提高评估疗效的精确性；评价在预先规定的亚组人群中是否可以观察到整体阳性结果；评价比单个试验更能提供其他的有效性结果；评价亚组人群的安全性或所有患者中的罕见不良事件；评价有明显争议的研究结果。
    FDA CDER生物统计室副主任Charles Anello,Sc,D同样指出meta分析在药物研发中可能起的作用有：更精确地评估一般效应，例如对Anihistamine用于缓解“流清涕”和“打喷嚏”的全面疗效分析；亚组分析，如齐多夫定（ZDV）、双脱氧肌苷（DDI）和双脱氧胞苷（DDC）在对艾滋病感染者进行的临床试验中发现CD4>50cell/mm和CD4<50cell/mm的患者生存期不同，其结果对试验设计周期影响较大；产生假设，如通过对文献的回顾性meta分析发现，Hp清除应作为评估溃疡治疗的主要有效性指标或替代指标，并应进行前后两次的胃镜检查以确定Hp是否被清除；建立非劣效性试验的界值δ；评估异质性，如万络（Vioxx，Rofecoxib）和萘普生（Naproxen）在心血管不良事件发生率方面不同研究得出的结论不一，通过对多达28000名患者的25个试验进行meta分析，发现其产生异质性的原因在于Rofecoxib的剂量水平和疗程上。
3.2 meta分析在药物申请中的先决条件
    在新药评价实施过程中，采用回顾性meta分析的先决条件有：①一些明显的阳性研究；②非确证性研究在主要变量中显示出阳性趋势；③没有明显的统计学差异；④95％的可信区间不包括0（或OR的一致性，或非劣效性试验先前规定的界值）；⑤一个基于研究和/或终点指标选择的理由并不可靠；⑥一个敏感分析论证结果的稳健性。
3.3新药申请中的meta分析方案要点
    在新药申请中，meta分析方案主要包括有以下内容：分析目的；研究中的纳入、排除标准，如研究人群、研究设计（标准设计仅认可随机和双盲）、剂量、研究周期等；即使当meta分析纳入有不是申请人实施的研究时，应规定好这些研究的确认方法；假设检验和终点指标；统计方法（包括差异性的研究方法）；考虑到纳入研究质量的方法，包括最小化或处理缺失值的方法；稳健性评价计划，如应关注论证不同终点指标、不同亚组人群、不同研究子集的可选择性分析的一致性，如源于不同地区的研究、不同疗程、不同设计、高质量研究等。
4. meta分析在有效性和安全性评价方面的主要区别
    meta分析在有效性和安全性评价方面的差异主要表现在评价标准的不同、数据收集和分析方法的不同以及证据程度的不同。具体而言就是关键的有效性终点指标在方案设计之初就必须建立，而主要安全性终点指标在试验实施前是不可知的。其次发生的不良事件可能是罕见事件。第三、在有效性评价中应避免采用复杂的统计分析。第四、源自多个试验的安全性数据趋向于更原始地合并。
5.meta分析与临床相关性、差异性以及外部有效性
    通过方法学上正确的meta分析建立的阳性效应并不一定意味着药物申请可被通过，这些结果的临床相关性必须基于临床层面判断。效应量和不同终点指标的效应范围可能太小或局限，以至于不能产生一个阳性、全面的获益/风险评估，当要求用meta分析来建立统计学差异时，这更接近真实。
    源自缺乏一致性结果的多个研究，其meta分析的平均结果的外部有效性必须基于临床和统计学方面的考虑进行逐个判断。从临床的观点看，不同研究的研究人群充分代表了普通适用人群，在这些研究中其剂量、疗程和其它研究条件的差异到什么程度，能否得到一个有意义的荟萃结果？在这些方面的一些偏离是可被接受的，甚至可能增加了荟萃结果的外部有效性。从统计学观点看，源自单个研究的变量估计究竟是表现为随机波动还是有理由怀疑一个定性的治疗性研究交互作用。由于缺乏交互检验的能力，一个在传统水平的没有显著性差异的结果可能不足以排除一个有意义的交互作用。除没有差异的交互作用之外，受到质疑的影响和各个研究之间的主要临床差异还应通过选择性的分析方法进行评价，有目的地论证荟萃分析结果的稳健性。
    综上，为使外部有效性和异质性的关键评价更容易，meta分析报告应包括有用于评估不同单个研究的相似性、每个研究对于整体评价的影响、每个研究在异质性方面的影响以及对所有可能产生潜在偏倚的影响进行彻底讨论的充分数据。
6.meta分析存在的问题和展望
    由于meta分析属于描述性二次分析，存在混杂偏倚、文献报道偏倚以及方法自身的一些不足，它是把已有研究结果全部接受，但这些结果真实可靠性程度不一，会引起结果的平均化，所以从论证强度而言，meta分析不能代替一个大样本的随机对照试验。其次meta分析结论的权威性和科学性也是相对而言，因为不同研究的异质性和研究资料的数量还需不断积累。第三，临床中还存在大量未报道且正在进行的治疗研究，故目前无法定论。
    Charles Anello ^[5]指出只有当meta分析满足以下条件时，其提供的证据可靠性才可以等同于一个充分且经良好对照的临床试验，即首先应有明确的研究目的；设计上采用有效的对照比较并能提供有关药物效应的大量评价；保证受试者有同样的疾病；最小化的分配偏倚；最小化的观测、发现和分析偏倚；良好定义且可靠的评价方法。Charles Anello虽承认meta分析在新药研发中有一定积极作用，如一般效应的精确估计、假设产生、亚组分析、确定界值和异质性分析等，但也指出它几乎很少能直接提供真正充分的证据。
    结合我国新药申报情况，meta分析目前在国内新药申报过程中鲜有应用，这主要是由于国内新药申请几乎都采用随机对照的临床试验来支持其有效性和安全性，而meta分析作为一个观察性的回顾性研究，可能更合适地是用于药品上市后的监测评价。但笔者个人认为，在新药申请上市的评价阶段，meta分析也可用于支持立题或反映可能备受质疑的阳性对照药选择的合理性方面，根据meta分析所得出的效应量可以科学地设置界值δ，规范地设计优效性、等效性或非劣效性试验。随着今后我国新药研发理念日益成熟和研究手段的日趋完善，当新药临床试验逐渐发展成由涉及相同研究目的的多个试验构成时，即需要相互印证时，尤其是在确证性试验期间，此时对受试药采用meta分析则是恰当的。

参考文献：
1. 周旭毓，夏旭.医学信息定量综合的新方法——Meta分析.医学信息.2002，15（5）：303～305
2. 刘关键，吴泰相.Meta分析的森林图及临床意义，中国循证医学杂志.2004，4（3）：198～201
3. Points to consider on vality an interpretation of meta-analysis ,and one pivotal study.
4. Points to consider on application with 1.meta-analysis;2.one pivotal study.
5. Charles Anello,Sc,D.Meta-Analysis:Dose it have role in drug development?