羟乙基淀粉系列产品研究中需关注的问题（二）--羟乙基淀粉200/0.5原料药及制剂研究需关注的问题

目前有多家研究机构和生产企业研究仿制羟乙基淀粉200/0.5原料药及羟乙基淀粉200/0.5氯化钠注射液，下面就这两个产品在研究过程中需要关注的问题与研制单位进行交流。
一、羟乙基淀粉200/0.5原料药
1、制备工艺
羟乙基淀粉200/0.5的制备一般以支链玉米淀粉为起始原料，经过水解、羟乙基化、精制制得。起始原料的控制、水解过程的控制、羟乙基化过程的控制、精制过程的控制是制备工艺过程控制的关键点。
（1）起始原料的控制：因为所用的支链玉米淀粉可直接影响到终产品的质量和临床应用的安全性，所以对玉米淀粉的来源和质量均应关注。建议通过比较完善的供应商审计工作，确定玉米淀粉的供应商，并尽量固定供应商。玉米淀粉的质量控制除在国家标准基础上，建议还要关注其农药残留情况、重金属情况、支化度情况（建议控制在95%以上），应在国家标准基础上制定起始原料玉米淀粉的内控质量标准。
（2）水解过程的控制：文献报道的关键工艺参数包括浆液浓度、反应体系中酸浓度、反应温度、反应时间等等，研究者应结合具体制备工艺对关键工艺参数和工艺参数的控制范围进行系统的研究。水解的目的是制备特定分子量的淀粉，所以分子量的控制是监测水解反应进程的重要指标。在实际工作中，为监测的简便可行，有的研究者采用特性粘数进行控制，这种情况下建议通过研究分子量和特性粘数之间的对应关系，进一步确定采用特性粘数控制反应进程的可行性。
（3）羟乙基化过程的控制：文献报道可以通过控制物料量、碱量、羟乙基化剂量来控制取代度和取代方式，反应的温度和时间也与反应是否完全密切相关，研究者应结合具体制备工艺对关键工艺参数和控制范围进行系统的研究。反应程度可以用取代度表示，常用的羟乙基化剂包括环氧乙烷、氯乙醇。
（4）精制过程的控制：羟乙基淀粉粗品可以采用过滤、超滤、喷雾干燥或者活性炭吸附、重结晶、干燥等方式进行精制，精制工艺也是除去氯化钠等杂质的重要过程，可以通过监测某些杂质的情况来控制精制过程。
由于羟乙基淀粉200/0.5是通过水解、羟乙基化过程获得的一系列分子量产品的混合物，制备过程的控制情况决定了产品质量情况，所以建议将生产过程及生产过程的控制作为其质量标准的附件，一并用于终产品质量的控制。
2、结构确证
羟乙基淀粉200/0.5作为一系列不同分子量产品组成的混合物，其结构确证具有一定的难度，建议以已上市的同产品（如进口产品）为对照品，通过比较对照品和样品的各项结构确证图谱的一致性和相似性来进行图谱解析和结构确证。根据羟乙基淀粉的结构特点，元素分析、质谱、紫外测试意义不大。红外和核磁共振光谱能够提供羟乙基化的信息，分子量与分子量分布、特性粘数、摩尔取代度等测定结果均也能够提示样品的结构信息，均需要重点关注。此外，取代方式（C2/C6比）也是非常重要的结构特征，羟乙基淀粉200/0.5在制备过程中在2，3，6位都可以发生羟乙基化，其中2位的空间位阻最小，是最主要的取代位置，可以通过与已上市同品种的比较，确定样品的取代方式（C2/C6比），一般C2/C6比应大于5.0。
3、质量研究
建议与已上市同品种（如进口产品）进行全面的质量对比研究，保证在研产品质量不低于已上市产品。
根据羟乙基淀粉200/0.5的结构特点并结合制备工艺，质量研究中重点关注：
分子量与分子量分布：建议采用高效液相色谱法：凝胶色谱柱、激光光散射检测器和示差折光检测器联用、专用软件进行数据处理，直接测得绝对分子量。如果采用已知分子量的对照品制备标准曲线，再通过标准曲线进行分子量测定的，一定要关注所用的对照品，对照品应为与羟乙基淀粉同类结构特征的物质，应提供对照品的来源、标定具体过程和结果。无论采用哪种方法，均需要通过完整的方法学研究确定方法的可行性。限度建议控制重均分子量为19万—29万，10%大分子部分重均分子量应不大于70万，10%小分子部分重均分子量应不小于1.3万。最新版的欧洲药典在修订过程中拟将羟乙基淀粉200/0.5收入药典，研究者可以关注追踪国外药典的修订情况。
残留溶剂：主要对制备过程中使用的有机溶剂（包括羟乙基化剂）进行残留量检测。需要注意的是，如果合成过程中使用的羟乙基化剂为环氧乙烷，其在反应过程中可能产生副产物乙二醇和2-氯乙醇，也需要一并进行残留量的检查。残留溶剂检测可以参考相关指导原则的要求通过方法学研究确定合适的检测方法。一般应控制环氧乙烷含量不得过0.001%，2-氯乙醇含量不得过0.0005%，乙二醇含量不得过0.062%。
摩尔取代度：部颁标准98年版二部第六册附录中收载了羟乙基淀粉20（40）氯化钠注射液的置换度测定法，是将样品经氢碘酸处理后，再采用滴定的方法测定，此方法装置比较复杂，操作也比较繁琐。另外一种测定方法为，样品在三氟醋酸作用下水解后采用GC法进行测定。无论采用何种方法，均需要通过完整的方法学研究确定方法的合理可行性。限度可控制为0.43-0.55。
氯化钠含量测定：由于羟乙基淀粉在制备过程中会产生一定量的氯化钠，需要通过精制过程除去，终产品中氯化钠的含量是表征产品纯度的重要指标，同时对羟乙基淀粉氯化钠注射液生产过程中氯化钠的投料情况也有较大的影响，所以氯化钠也是羟乙基淀粉质量控制的重要指标。氯化钠含量测定可以采用常规的硝酸银滴定法，限度可以定为0.6%。
此外，性状、比旋度、pH、溶液的澄清度与颜色、特性粘数、干燥失重、重金属也是羟乙基淀粉质量控制的重要指标。其中，溶液的颜色可以采用与标准比色液比较的方法，也可以采用测定紫外吸光度的方法，可在400nm处测定溶液（50mg/ml）的吸光度，一般应不大于0.05。
微生物限度、细菌内毒素、异常毒性也是羟乙基淀粉需要关注的质控项目。
含量测定一般可以采用旋光法，以干燥品计算含量，并应扣除氯化钠含量，计算时所采用的理论比旋度数据应有依据，文献报道采用水为溶剂，测定温度为25℃时，可以按照如下公式计算比旋度：[α]_D25＝198.5－19.29×MS（摩尔取代度），当摩尔取代度为0.5时，[α]25_D＝＋188.86°。
二、羟乙基淀粉200/0.5氯化钠注射液
1、处方工艺
产品处方应通过处方筛选工作确定，一般情况下，羟乙基淀粉200/0.5氯化钠注射液处方中无需使用特殊的辅料。在生产工艺的研究中，由于羟乙基淀粉200/0.5原料药中含有一定量的氯化钠，而羟乙基淀粉200/0.5原料药在处方中的量比较大，所以需要关注该原料药中氯化钠含量对氯化钠投料量和终产品氯化钠含量的影响。
作为大容量输液剂，还需要重点关注采用的灭菌工艺的情况，至少应保障F0不小于8且SAL不低于10-6。此外，还需要关注生产过程中对热原的控制。
2、质量研究
建议与已上市同品种（如进口产品）进行全面的质量对比研究，保证在研产品质量不低于已上市产品。与原料药一样，分子量与分子量分布、摩尔取代度仍是质量研究的重点项目，可以参考原料药的研究情况确定测定方法，仍需要通过方法学研究确定方法的合理可行性。此外，性状、pH、溶液的澄清度与颜色、特性粘数、重金属、无菌、细菌内毒素/热原也是质量控制的重要指标，也可以参考原料药的研究情况确定各项检测方法和控制限度。含量测定中羟乙基淀粉200/0.5的含量仍可以采用旋光法，仍应注意计算时所采用的理论比旋度数据应有依据。氯化钠的含量测定可以采用硝酸银滴定法，应通过专属性等完整的方法学研究考察方法可行性。也可以采用硝酸银滴定法测定氯离子含量，用原子吸收法测定钠离子含量，以更好的保证测定结果的准确性。
以上仅为结合审评工作对羟乙基淀粉200/0.5原料药及其氯化钠注射液研究中经常遇到的问题的讨论，欢迎进行交流。

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