关于复方类抗生素新药研发的几点认识
近来有多家研究单位申报了由β内酰胺类抗生素（主要为头孢类抗生素）与β内酰胺酶抑制剂组成的复方制剂，其立题依据是为解决β内酰胺类抗生素耐药问题。对于此类复方新药的审评，药审中心曾组织过多次专家咨询会，最近又在中心内部召开了专题部间协调会，经认真讨论后，就以下观点达成共识：
一、不鼓励开发复方类抗生素品种
β内酰胺类抗生素（主要为头孢类抗生素）主要用于治疗革兰氏阴性杆菌引起的严重感染，但随着该类药物的广泛使用，临床上已出现一定量的细菌耐药菌株，其主要耐药机制为通过产生的β-内酰胺酶对该类抗生素β内酰胺环的水解。解决该类抗生素耐药的重要途径即为寻找并筛选出β-内酰胺酶抑制剂并与抗生素组成复方，基于他唑巴坦、舒巴坦和克拉维酸等β内酰胺酶抑制剂对耐药菌产生的β内酰胺酶具有强烈的抑制作用，国内已有厂家开发由β内酰胺类抗生素与β内酰胺酶抑制剂组成的复方。
由于β内酰胺类抗生素对临床大多数致病菌敏感，耐药菌株在临床所占比例不超过30%，且耐药呈动态变化趋势，部分地区耐药株比例更低，β内酰胺类抗生素仍为重要的一线抗菌药物，所以不应鼓励和引导企业在行之有效的β内酰胺类抗生素基础之上开发新的复方。过早使用酶抑制剂将助长抗生素滥用，促进耐药菌株的产生，还可造成资源浪费。
二、开发此类品种必须提出明确的立题依据
此类品种开发的前提为临床中已经筛选出由于大量使用该类β内酰胺类抗生素而产生的一定量的耐药菌株，并且业已成为临床实践中暨需解决的问题。在开发此类药物时，既要考虑以上所述的耐药现状，又要考虑此类药物的有效性、安全性、用药剂量依据和用药策略，同时还要考虑一旦复方类药物大量投入使用，几乎对所有的产β内酰胺酶的细菌都将产生巨大的选择性压力，所以此类品种开发应非常慎重。如欲开发此类品种，必须综合考虑临床耐药现状、复方类药物的特点以及复方可能产生的巨大的选择性压力，提出明确的“针对耐药的产β内酰胺酶菌”的立题依据，同时适应症应严格限制，且不宜大范围使用。
三、临床研究适应症（病原学）应严格按立题依据设定
鉴于本类药物的立题旨为解决β内酰胺类抗生素耐药问题，所以其临床研究适应症应严格定位于对β内酰胺类抗生素单药耐药而对抗生素复方敏感的产β内酰胺酶的致病菌引起的感染。复方的抗菌谱包括对β内酰胺类抗生素单药敏感的菌谱和对单药耐药而对复方敏感的菌谱。但由于复方均为在已上市的β内酰胺类抗生素单药基础之上组方，而单药对单药敏感菌谱的抗菌作用业已经证实，而且即使增加酶抑制剂也不增加其抗菌活性。如将单药敏感菌谱纳入临床研究就不能确切评价复方对单药耐药菌的疗效。更由于复方滥用于单药敏感菌谱会产生更大的选择性压力，因此在临床研究阶段，不应将对单药敏感菌谱纳入到复方的临床研究菌谱。
以上意见供研究单位参考。
类别:审评二部
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