化学药眼用制剂人体药代动力学研究的可行性探讨

审评三部李娅杰、赵德恒、赵明

人体药代动力学研究在药品研发过程中具有重要的作用，对药品研发人员、技术审评人员以及临床医师来说，人体药代研究所提供的信息是非常重要的，有时甚至是其它研究所无法替代的。但是总结目前审评的各类眼科制剂申报资料，绝大部分品种均未进行过人体药代动力学研究。
那么根据目前情况，是否确实无法进行人体药代动力学研究？哪些情况可以进行人体药代动力学研究？带此疑问，我们进行了下面的调研与思索。
一、眼用制剂人体药代研究可行性的调研
一）各国对眼用制剂人体药代动力学研究的要求
经检索美国FDA网站、EMEA网站、ICH网站，均未见有对眼用制剂进行人体药代动力学研究要求的指导性文件发布。经了解，在美国、欧盟、日本、加拿大、新加坡、台湾、香港均未明确对眼用制剂进行人体药代动力学研究的要求。
二）药品研发机构/企业对进行眼局部人体药代动力学研究的考虑
调研的部分药品研发机构/企业在研发眼用制剂时考虑进行人体药代动力学研究主要基于以下几点：1)有全身安全性担忧时进行系统吸收的研究；2）在可行的基础上，为证明有效性或为方便临床试验设计进行眼局部人体药代研究；3) 在可行的基础上，为证明剂型的特点（如，缓释制剂）进行眼局部人体药代研究，4)特殊情况。
三）对进行人体药代研究的眼用制剂的调研
国内外均已有学者进行人眼局部药物浓度检测的报道。我们进行了检索，并对其进行了分类整理（见药审中心电子刊物《化学药眼用制剂进行眼局部药物浓度检测情况的调研》）。调研表明，可进行药物浓度检测的眼局部成份主要集中在泪液、角膜、房水、玻璃体，而巩膜、色素膜成份少见报道。
二、眼用制剂人体药代研究可行性的思考
药代动力学研究一般具有指导药物剂型设计、改进剂型、设计给药方案、进行治疗药物监测、探讨人体生理及病理状态对吸入和处置的影响、在疾病状态时的剂量调整、量效关系及药物相互作用、提供药效和毒性反应种族差异的药代动力学原因等重要作用。对于眼用制剂来说，比较有意义的作用是帮助合理设计剂型、证明剂型特点、设计给药剂量和给药方案、分析安全有效性等。
由于存在样本量少，取样困难，损伤性操作不符合伦理原则等多种原因，检测药物眼局部体液或组织中的浓度较为困难。但基于目前医学发展状况及国内外学者在此方面的探索，进行眼用制剂人体药代动力学研究并不是不可能的。因此对于研发者来说，根据品种特点适当选择进行眼用制剂人体药代动力学研究是可行的。
分析眼部各种组织及体液，由于取泪液无需损伤性操作，在健康志愿者中可以进行，国内已经具备小样本量低浓度药物的检测技术。因此目前最具有可操作性的样本为泪液。
由于取房水、玻璃体、角膜为有创操作，一般均伴随手术进行，有时需应用群体药代研究方法，因此有一定难度。但对于创新性化学药眼用制剂（包括新化合物、新剂型、新给药途径）来说，如无其他方式合理选择剂型、正确探索剂量、方便临床设计等情况下，在符合伦理要求时选择进行人角膜、房水、晶状体、玻璃体等眼局部成分的药代研究也是可取手段。
三、小结
随着药物研发的进程，眼用制剂将有更为广阔的研发空间，创新药物、新技术与新剂型（如脂质体、微球、亲水凝胶、眼内插入剂等）也将在眼用制剂申报中出现和增加，因此关于眼用制剂进行人体药代动力学研究的需要日益迫切。
以上我们进行的有关调研及思考还很不成熟，希望大家批评指正。

化学药眼用制剂人体药代动力学研究的可行性探讨

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