细胞毒类抗肿瘤创新药重复给药毒性试验评价的思考与实践

审评五部王海学

对于肿瘤药物而言，设计一个能够支持临床试验的毒理学开发方案在非临床研究期间至关重要。设计单个毒理学试验及一整套毒理学研究方案时，需要考虑到药物的类别、达到预期目标的给药方案、给药途径，以及临床试验中拟纳入研究的受试者等重要因素。非临床安全性研究方案的科学性和合理性，将影响到新药是否或者如何进入临床试验及其整个药物研究进程。现将我们在国内外创新药非临床重复给药的毒理学研究方案的审评体会进行总结，特别是介绍了其试验设计的考虑要点，希望对研究者有一定帮助。
肿瘤药物的非临床试验有别于非肿瘤药物的非临床试验，这是因为多数抗肿瘤药物常伴有严重的不良反应，通过谨慎用药和临床安全性监测，以及对毒性反应的及时处理，可使部分不良反应所致的危险性低于疾病自身的危险。另外，鉴于肿瘤药物可为晚期肿瘤患者带来益处，即使这类药物存在严重的不良反应，这些风险也是可以接受的。因此对于肿瘤药物而言，重要的是需要通过非临床试验提供较为安全的临床试验方案，以减少受事物的潜在安全性担忧。由于新肿瘤药物所针对的首批受试患者的身体状况通常较差，并且受试前往往已接受了其他具有毒副反应的治疗方法，因此提供一项相关的非临床安全性评价方案的难度和重要性也相应增加。对于细胞毒类抗肿瘤药物而言，其重复给药毒性试验的目的除探索毒性反应及其靶器官、毒性反应性质及程度等外，更应强调的是：非临床毒理学研究结果应提示出一种较合理和安全的临床用药方案。
根据肿瘤药物临床治疗方案来看，细胞毒类药物如烷化剂、铂盐制剂、I型与Ⅱ型拓扑异构酶抑制剂、微管抑制剂、抗代谢药等，它们最初临床试验的给药方式多为单次剂量，即患者每隔34周重复用药1次，以期使其毒副反应（主要表现为骨髓抑制及胃肠道毒性）可以恢复。
为了支持临床试验中的临床研究方案，细胞毒类抗肿瘤药非临床毒理学试验方案中应关注以下几个方面的考虑：
1. 给药频率：尽量采用临床给药频率，如隔3-4周给药1次。可根据药物毒性反应的恢复情况来设计给药频率。简单采用较短频率的重复给药，简单寻求最大毒性反应的毒理学试验是不全面的。
2、给药周期或期限：应根据临床用药周期和试验研究阶段考虑，通常至少满足临床试验用药周期的要求。若临床长期用药，应进行约68个周期，或共计6个月的长毒试验研究。
3、给药剂量：尽量提高给药剂量，以减少对受试药安全性的担心。可通过亚急性毒性试验探索更高的耐受剂量。
4、给药途径：应与临床给药途径一致。因为细胞毒类抗肿瘤药物毒理学试验的给药次数相对较少，静脉给药是可行的。
5. 毒代动力学研究：除常规的毒理学检查外，应强调进行并行的毒代动力学研究。细胞毒类抗肿瘤药的毒性反应与其血浆或组织中的药物暴露量和持续时间有较好的相关性，毒代动力学研究可用于评价毒性反应下的药物暴露情况、蓄积情况，解释毒性反应发生的条件或原因，有助于预测临床试验中的安全性，如根据暴露量结果来设计临床试验起始剂量和最大耐受剂量。
以上仅是个人在审评工作中对细胞毒抗肿瘤药重复给药毒性试验的审评体会。在具体的新药非临床安全性研究中，应综合其它毒理学研究和临床试验目的来设计非临床研究方案。

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