Apixaban(阿哌沙班*生物等效性指导原则）

2018年5月31日

EMA/CHMP/291499/2018

Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)

阿哌沙班薄膜衣片（2.5mg和5mg）生物等效性试验指导意见

草案

药代动力学工作组同意的草案(PKWP)	2018年4月
由CHMP协商通过（发布咨询）	2018年5月31日
开始公众咨询	2018年6月27日
结束咨询（评论截止日期）	2018年9月30日

应该使用本模板进行评论。完整的评论表格应发送至PKWP@ema.europa.eu

关键词

生物等效性，仿制药，阿哌沙班

阿哌沙班薄膜衣片（2.5mg和5mg）生物等效性试验指导意见

声明：

不应将本指导原则理解为具有法律执行力，并且对于确保支持上市许可申请的提交数据符合相应的科学、监管和法律要求的需求无影响。

生物等效性研究的要求（PKWP）*

BCS分类**	BCS类型：□I □III □二者皆不是背景：阿哌沙班是一种不完全吸收的化合物，现有的溶解度数据不足以对其进行BCS分类。如果申请人提交溶解度数据，并根据BCS标准将药物分类为高溶性，则可将阿哌沙班分类为BCS III类药物，并可使用基于BCS生物豁免。
生物等效性试验设计如果基于BCS的生物等效性豁免不可行或不适用。	单剂量交叉
	健康志愿者
	×空腹 □餐后 □空腹+餐后 □空腹或餐后
	规格： 5 mg 背景：阿哌沙班在2.5 - 10 mg剂量范围内呈线性药代动力学。如果可以证明阿哌沙班是高溶解性，原则上可以使用任一规格。
	试验数量：使用完整药片的一项单次给药试验除非有科学依据，否则可能需要对压碎的药片进行额外的研究。
分析物	×原形 □代谢物 □原形+代谢物
	×血浆/血清 □全血 □尿液
	手性拆分分析方法： □是 ×否
生物等效性评价	主要药代动力学变量： AUC_0-t 和 C_max
	90% 置信区间：80.00–125.00%

*在本生物等效性指导意见中未阐述对参比制剂个体内变异的考察情况，因此不推荐使用重复设计的方法来演示高个体内变异性，并扩大 C_max的接受范围。如果估计存在较高的内部个体差异(CV_intra > 30%)，申请者人可遵循各自的指导意见。

**目前采用BCS分类对药物进行定义是否进行体内研究似乎是强制性的(BCS II类和IV类)，而对于BCS I类和III类则相反，体内研究是非强制性的，申请人有两个选择：体内方法或基于BCS分类的生物等效性豁免的体外方法。在后一种情况下，基于现有数据(溶解度实验、文献等)，申请人应在提交时确认药物的BCS分类。然而，尽管药物属于I类或III类，由于产品的特殊性(如受试制剂或参比制剂在体外溶出试验中，BCS III类在15分钟内小于85%或BCS I类在30分钟内小于85%，或辅料成分差异不可接受)，基于BCS分类的生物等效性豁免可能不适用。

Apixaban(阿哌沙班*生物等效性指导原则）

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