《临床试验数据管理工作技术指南》解读二

数据管理工作的关键在于建立质量管理体系

---《临床试验数据管理工作技术指南》解读二

继上期解读为什么要规范临床试验的数据管理工作，本期以建立质量管理体系是数据管理工作的关键为主题，从质量管理体系理念、临床数据管理系统（CDMS）的三个基本要求和数据质量保障与评估对技术指南继续进行解读。
1.指南要求以质量管理体系的理念建立和实施临床数据管理系统
数据管理的目的是确保数据的可靠、完整和准确，目标是获得高质量的真实数据。整个数据管理工作就是为了保证数据的质量，数据管理的各个阶段都需要在一个完整可靠的系统下进行，对可能影响数据质量结果的各种因素和环节进行控制和管理，控制范围应涉及数据收集、处理、统计报告的全过程，所以该技术指南引入了质量管理体系的理念，以保证临床研究数据始终处在可控和可靠的水平。从这个意义上说，临床数据管理系统不是狭义的专指计算机系统，而是广义的数据质量管理体系（Quality Management System，QMS）。
ISO9001:2005对质量管理体系的定义为“在质量方面指挥和控制组织的管理体系”，通常包括制定质量方针和目标、质量策划和实施质量管理活动等。在临床试验数据管理工作中，制定质量方针和目标是为了确定数据管理要获得什么样的预期结果；质量策划包括培训、组织落实、质量体系文件的编制（质量手册、程序文件、作业指导书、质量记录）、试运行、调整组织机构和配备资源等；质量管理活动包括质量控制、质量保证和质量改进。
2.指南明确提出了临床数据管理系统的基本要求
临床试验数据管理不论采用纸质化或电子化，均需要满足三个基本要求，分别是系统的可靠性、数据的可溯源性、权限管理。
可靠性是指临床数据管理系统在规定条件下、规定时间内，实现规定功能的能力，强调必须经过基于风险考虑的系统验证。临床研究中，任何系统的缺陷或者不正确运行将直接影响研究的质量、药物的安全性与有效性评价，甚至受试者的健康安全，因此必须考虑系统实施过程的风险识别、风险分析评估和控制措施并制定相应的验证策略，从而达到减少因系统或过程产生错误的可能性。对数据管理系统中所应用的计算机系统化的验证，可以证明在计算机的整个生命周期中质量保证体系已经建立，并处于可控制状态下。计算机系统的验证应当需要定义计算机系统的工作范围、提供证据证明计算机系统是按照一定的标准和要求执行这些工作，以及提供必要证据支持该计算机系统将来依然执行这些功能，即计算机系统的运行将是一致和可重复的。注意软件测试不等同于验证，在大多数情况下，软件测试本身不足以达到软件符合其使用目的的要求。
临床数据管理系统必须具备试验数据可溯源的性能。对纸质CRF中数据进行的任何更改或更正都应该保留原来的记录清晰可见，并注明更改或更正的日期、签署姓名、解释原因（如需要）。对于电子化管理系统，如EDC，应具备稽查轨迹的功能，从第一次数据录入开始，以及每一次对试验数据的更改、删除或增加等操作，都必须记录在系统中。稽查轨迹应设置为被系统所保护，不允许任何人为的修改和编辑。
临床数据管理系统必须有完善的权限管理。权限指对系统的功能、数据以及其他数据表示的资源进行访问的许可。纸质化或电子化的数据管理均需制定SOPs进行权限控制与管理，对临床试验数据管理系统中不同的角色授予不同的权限，只有经过授权的人员才允许操作。电子签名是电子化管理系统权限管理的常用手段。电子签名一般由鉴别码和口令联合构成，对系统设定访问权限，只有具有相关权限人员才能登录系统进行数据的录入、修改或查看，防止未经授权者登录和访问任何临床数据，使其具有安全性和保密性。
3.指南突出强调了数据质量的保障与评估工作的重要性
数据质量的保障及评估在数据管理工作中非常重要，为突出其重要性，在技术指南中是作为独立章节进行阐释的，包括质量保障与质量评估，而质量保障又来源于质量保证和质量控制等活动。
ICH E6对质量保证做了明确的定义，强调是“有计划、成体系的行为”。质量保证是以过程为导向的，确保用正确的方式做正确的事情。措施包括制定SOPs、稽查、纠正和预防措施（CAPA）等。数据管理系统应根据自身情况制定SOPs，应包括但不限于技术指南中提到的内容。稽查是申办者进行的“系统和独立的检查”，应制定稽查计划，由申办方不直接涉及试验的人员参与。CAPA是质量持续改善的核心，纠正是为了防止重复发生错误，措施包括改正发现的错误、人员再培训、额外的稽查等；预防是为了防止发生错误，措施包括制定完善的试验方案和操作指南、收集主要项目数据、预实验、研究者培训并遵从方案、制定研究机构访问计划、定义质量控制程序等。
实施质量控制是为了确保数据管理所完成的结果正是预先所期望的。质量控制适用于数据管理的每一个方面，比如技术指南中提到的临床研究中心的数据采集、监查工作、计算机系统的生命周期过程和数据处理过程，临床数据监查是质量控制中最常考虑的环节，如比对原始文件中不良事件是否都得以报告等。
关于质量评估，指南提出采用ALCOA原则和ALCOA+原则等国际通行原则作为评估要求并需要设计相应的具体指标。ALCOA原则是美国FDA于2007年在其指导原则《临床研究中使用的计算机化系统》中提出的，而ALCOA+原则是欧盟GCP监察官工作组（EU GCP IWG）于2010年在其发布的《关于临床试验中对电子源数据和转录成电子数据收集工具的期望的反馈书》中阐释的。
ALCOA原则是指Attributable（可归因性）：可鉴别采集信息的来源，如受试者、输入者、外源数据等；Legible（易读性）：采集的数据可被他人阅读和理解；Contemporaneous（同时性）：数据应当在产生或观察的当时被记录，且在一定的时间窗内输入数据库，即数据的时间性标识；Original（原始性）：数据首次被记录，或可以被追查到原始数据；Accurate（准确性）：数据记录和计算、分析等转换过程是正确可靠的。
ALCOA+原则是Complete（完整性）：所有的数据都存在，如所有检测结果都被保留，包括元数据；Consistent（一致性）：数据没有矛盾或差异，如使用标准化的数据；Enduring（持久性）：数据可被保留所要求的时间长度并可在需要时恢复，如硬盘、CD、磁带等；Available when needed（可取性）：一旦要求，可以及时获取并提供给管理当局。
指标方面，技术指南中提出采用数据错误率以评价数据质量，可接受的错误率为：数值变量不超过0.2%，文本变量不超过0.5%。该评价方法以及可接受的水平是根据通用原则和做法、参考了数据管理规范化的跨国企业的经验积累和专家意见而确定。

《临床试验数据管理工作技术指南》解读二

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