口服固体制剂工艺验证初步考虑

审评三部魏农农

［摘要］按照《药品注册管理办法》要求，应该对生产工艺进行验证。本文参考国内外关于生产控制和验证的文献，对口服固体制剂的生产和验证进行初步的考虑，希望对国内生产者有所帮助。
［关键词］口服固体制剂；工艺验证

1、前言
口服固体制剂对生产工艺过程进行验证是非常重要的，为保证产品质量的均一性和有效性，在产品开发阶段合理的处方与工艺筛选，然后进行验证，并通过稳定性试验获得必要的技术数据，以确认处方与工艺的可靠性和重现性。
按照《药品注册管理办法》的要求，需要在申报资料中体现处方的筛选、优化以及生产工艺的验证资料。
对于口服固体制剂的生产，一般包括物料的粉碎、物料的混合、湿颗粒的制备、湿颗粒的干燥、整粒、颗粒与润滑剂／助流剂的混合、压片、包衣，最后是包装。如果将每一步骤作为生产单元，则应该对每一生产单元所用的设备、物料的质量等进行验证，以保证下一道工序质量。这其中设备的验证属于制剂GMP验证范畴，本文就生产工艺进行描述，对每一工艺可能的影响因素进行列表说明，通过每一工艺设备参数和工艺参数的优化确认，设定达到产品质量要求的生产参数范围，也就是说，在参数范围内的生产，产品的质量的均一性和重现性一般能得到较好的保证，这为生产工艺的实施（操作）提供可靠的实验数据依据，同时在产品的注册申报资料中对生产过程中的关键环节和关键参数也能进行充分的验证。
在药品的技术审评中，对生产工艺的技术评价也是建立在生产工艺的验证基础之上的。本文以包衣片剂的生产过程和关键参数的确认。简单说明口服固体制剂在制备过程中的验证。
2、包衣片剂的生产流程以及关键工艺、工艺参数的确定
包衣片剂一般包括：主辅料的粉碎、主辅料的混合、湿颗粒的制备、湿颗粒的干燥、颗粒的整粒、颗粒与润滑剂／助流剂的混合、片芯的压制以及最后的包衣工艺。
2．1具体的生产控制和参数确定见下表

2.2 中间体的质量控制
2.2.1颗粒的质量控制

2.2.2片芯的质量控制

2.2.3包衣过程的质量控制

2.2.4包衣后的质量控制（放行标准）

3、小结
本文参考国外相关文献以及FDA药学审评意见，按照《药品注册管理办法》的要求，对口服固体制剂的生产工艺和验证进行了初步的探讨，有不对或不恰当之处希望能得到国内工业界和研发研究者的指正，并欢迎就此问题交流讨论。上述观点仅代表个人意见。

主要参考文献：
1、药品注册管理办法
2、Validation of Solid Dosage Forms Jeffrey S. Rudolph Robert J. Sepelyak

口服固体制剂工艺验证初步考虑

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