注意力缺陷多动障碍临床试验中的相关问题分析

注意力缺陷多动障碍（多动症，Attention Deficit Hyperactivity Disorder，ADHD）是最常见的儿童和青春期精神疾病之一。从1937年Bradley首次报告使用苯丙胺治疗ADHD以来，临床一直将中枢兴奋剂作为该疾病的首选和最常用治疗药品。近年来，随着第一个非中枢兴奋剂药物盐酸托莫西汀的上市，该领域的研发活动开始活跃。欧洲药品管理局（EMA）于2008年12月发布了《注意力缺陷多动障碍治疗药物临床研究指导原则》（Clinical Investigation of Medicinal Products for the Treatment of Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD)），我中心对该指导原则进行了翻译，并以“国外参考指导原则”发布。此后，EMA又于2010年7月对该指导原则进行了更新。
本文主要结合相关指导原则的科学建议和审评中所见的国内ADHD治疗药物临床试验中存在的问题进行分析，希望能够对国内此类药物临床试验设计有所帮助。需说明的是，EMA发布的这一指导原则主要是针对治疗ADHD创新药开发的要求，目前我国注册申请多为仿制国外上市产品，临床试验设计在某些方面与指导原则的要求相比较为简化，但应能满足有效性和安全性评价的基本要求。
一、背景
ADHD主要表现为与年龄不相称的注意力易分散，注意广度缩小，不分场合的过度活动，情绪冲动并伴有认知障碍和学习困难，智力正常或接近正常。ADHD是儿童中最为常见的疾病之一，据估计其全球患病率约为5-6%。该病多于学龄前起病，呈慢性病程，常常由于学龄儿童出现了学习和社会行为方面的问题而首次被诊断。它分为三个亚型：组合型、主要为注意缺陷型和主要为多动-冲动型。本病不仅影响学习与家庭生活，而且容易导致持久的学习困难和行为问题，因此最常见的合并症是“对立违抗障碍（oppositional defiant disorder ,ODD）”和“品行障碍(conduct disorder，CD)”。
长期以来公认ADHD的关键症状会随着年龄增大而改善，直到近年来研究才发现该疾病的症状可能会持续至成年，表现为注意力缺陷和注意集中困难，从而影响了工作和社会功能。因此，药物治疗目标人群也应该从儿童青少年期延续至成年期。这就要求在新药研发的过程中必须注意短期疗效和疗效的维持；长期安全性，包括对生长、发育和性成熟、认知的影响；不同年龄段受试者的分组；是否存在合并症等等诸多方面。
二、国内目前研究的现状分析
1.受试者的诊断和选择
ADHD这类疾病应该按照国际公认的分类系统进行分类，首选最新版本的DSM即《美国精神障碍诊断与统计手册》。应对纳入的亚型进行详细说明。入选患者的年龄应涵盖6-18岁，同时，儿童和青少年应分别进行研究。用于剂量探索的主要研究应包含没有显著合并病症的ADHD患者。在确证性临床试验中，纳入患有ADHD且合并ODD/CD的受试者是可以接受的，原因是该试验人群的结果能够推广至一般人群，具有代表性。
目前国内的临床研究在诊断标准的选择上与国外比较一致，均采用目前最新版的DSM-4诊断标准，对亚型的纳入也有相应说明。临床试验的设计中应包含一定数量的儿童和青少年两个年龄人群的受试者；是否纳入合并ODD/CD的受试者，方案中也应有明确规定。
2.临床有效性评价
2.1 临床有效性指标
应使用评定量表评价疗效。对于ADHD而言，目前有许多种症状评定量表，最重要的是Connors评定量表(Conner’s Rating Scales)和ADHD症状评定量表（ADHD Symptoms Rating Scale ADHD-SRS）。评定量表的选择需经过可靠性，有效性检验。
目前国内临床研究中多用Connors评定量表，ADHDRS-IV（注意缺陷多动障碍评定量表-IV）。无论应用哪个量表，均应采用国际公认的量表。如应用较为罕见的量表，须首先进行的信度与效度的检验。
2.2 临床试验的设计
对于确证性试验而言，采用随机、双盲、平行组设计的研究是必要的。一般来说，试验中需要包含有安慰剂和阳性对照药物的3组设计。目前国内临床试验多为随机、双盲、2个平行组设计，根据不同的研究目的，以安慰剂或阳性药物对照都可以认可；如选择阳性药物作为对照，建议选用标准公认的上市药物。
试验的研究时间一般至少为6周（稳定剂量的情况下），这还取决于药物的作用方式。需要在儿童和青少年人群中进行单独的研究。经检索https://yaorongyun-enterprise-data.oss-cn-shanghai.aliyuncs.com/policies/document/8b1716446dc511d0da46080271bfb971.gov/国外临床研究中，已经完成的有多项有关盐酸托莫西汀治疗ADHD的临床试验，其双盲治疗周期多为8～12周。
目前审评所见国内临床试验，双盲周期持续时间长短不一，最短的仅为2周。如一项研究设计如下：研究分为筛查期（3～7天）、双盲治疗期（2周）和开放治疗期（4周）三个阶段。在双盲治疗期，采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验设计，经筛选合格的受试者按1∶1的比例随机分配到试验组、对照组，接受为期2周的双盲治疗。完成2周双盲治疗的所有受试者均进入4周试验药物开放治疗期。以上举例的临床试验的双盲治疗期过短，疗效只能从这2周的结果判断，后4周的结果仅可用于安全性评价。由于2周时间较短，研究结果显示：2组的疗效评分都较治疗前有所改变，但降低分值较小，没有临床意义。与基线的分数（近36分）相比，试验药物仅比安慰剂组多下降1分，也没有明确的临床意义。因此。此试验结果不能充分说明试验药物的疗效与安慰剂之间两组的差异。
3、临床安全性评价
ADHD药物临床试验中应该对确认的不良事件进行严密的监测，同时在治疗持续时间、剂量和/或血浆浓度、恢复时间、年龄和其他相关指标方面对这些事件进行定性。除了对不良事件进行常规的评价之外，还应特别注意药物对大脑和躯体功能的发育所造成的短期和长期影响。应根据所研究的药品以及与不同受体可能的相互作用研究药品对认知、反应时间和/或驾驶的影响和镇静的程度。在不同年龄组（儿童/青少年/成年人）中进行的神经认知功能的检测应作为（长期）安全性评价的标准。同样地，有必要监测精神方面的副作用（例如抑郁，躁狂等）。应仔细监测自杀倾向和行为。应特别注意自杀未遂和自杀的发生。
目前的研究方案设计中，对短期不良反应监测比较完善，但是缺乏长期的不良反应监测及对于儿童青少年生长发育的长期影响。
由于ADHD的病程较长，除了短期试验之外，在创新药物临床试验中，也应对其长期疗效进行评价。这可以通过延长双盲期的时间或使用一种随机撤药设计而实现。在随机撤药设计中，所有患者均接受活性治疗。对治疗应答的患者随后被随机分配接受研究药物或安慰剂治疗。对患者随访至少6个月来观察终点时疗效和社会功能的维持。同时，鼓励注册申请人提高重视对药物长期安全性的评价，此方面在设计注册临床方案时应予以考虑。
三、小结
以上简单地说明了目前我国在治疗ADHD药物临床试验方面的现状。与指导原则相比，目前国内研究的临床研究方案相对设计比较简单。但是在评价药物疗效方面，一定要注意疗程中双盲期的长短应该能够充分证明研究药物的疗效；有效性评价方面，应选择适当的评定工具。安全性评价方面，同时应注意短期与长期的不良反应监测。

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