关于口服缓控释制剂释放度比较研究的一些建议

审评五部张宁

缓控释制剂的释放行为比较复杂，受到的影响因素也比较多。当缓控释制剂处方、生产工艺、生产地点和生产规模等发生变更后，可能会对产品的质量产生一定影响。释放度对比研究是比较变更前后产品相似性或差异程度的一个重要工具。为保证该对比研究能提供有效的信息，首先要结合剂型特点进行合理的试验设计，其次要采用适宜的方法对研究结果进行统计分析。本文将分别对口服缓控释制剂以及肠溶制剂的释放度对比研究提出一些建议：
一．试验方法
1．缓控释制剂
为了较为充分地了解变更前后产品的释放行为，建议对不同PH条件下药物释放情况进行全面考察。一般除质量标准中规定的释放度检查方法外，释放行为比较研究建议至少另外选择三种介质进行，如水、0.1N盐酸、pH4.5及pH 6.8的缓冲液。在有充分依据的情况下，释放介质中可使用适量的表面活性剂。
一般每批样品至少采用12个剂量单位进行测定，除0时外，建议在开始检查后1、2、4小时（4h后每间隔2小时）取样直到药物释放80%以上或达到稳态[参考文献1]，计算各时间点药物释放百分比，绘制每批样品药物释放曲线。各取样时间点变更前后样品药物释放数据的平均值之差应小于15%[参考文献1]。
各批样品测试需采用相同的仪器，尽可能在同一天进行。
2．肠溶制剂
肠溶制剂处方、工艺、产地等变更后，需注意对变更前后产品在人工胃液及人工肠液中释放情况进行全面考察。除质量标准中规定的释放度检查方法外，建议采用标准中规定的释放度检查仪器，依次考察变更前后产品在0.1N盐酸中（2小时）及pH4.5-7.5缓冲液中药物释放情况。除质量标准中释放度检查规定的转速外，建议再考察其他两种转速条件下药物释放情况。例如，如果标准中释放度检查采用转篮法，则转速可选择50、100、150rpm进行考察；如标准中释放度检查采用桨法，转速可选择50、75、100rpm。
一般每批样品至少采用12个剂量单位（如片剂为12片，胶囊为12粒）进行测定。取样时间除0时及在0.1N盐酸中考察2小时外，可在缓冲液中15、30、45、60、120分钟取样，或采用其他适宜的时间间隔取样，直到药物溶出80%以上或达到稳态[参考文献1]，计算各时间点药物溶出百分比，绘制每批样品药物释放曲线。各取样时间点变更前后样品药物释放数据的平均值之差应小于15%[参考文献1]。
各批样品测试应采用相同的仪器，尽可能在同一天进行。
二、比较方法
变更前后释放曲线比较可采用适宜的统计学方法进行。释放曲线比较可选择模型依赖法，如通过对各时间点释放百分数与时间进行线性回归，再对Weibull函数的参数进行统计学比较。此外，也可采用非模型依赖方法，如通过计算相似因子f2的方法比较变更前后释放行为的相似性，当f2数值在50-100范围，则认为两条释放曲线是相似的。
f2=50log{[1+（1/n）t=1n（Rt-Tt）2]-0.5100}
上述公式中n为时间点，Rt是变更前制剂药物释放平均百分数，Tt是变更后制剂药物释放平均百分数。采用相似因子比较法需注意满足以下条件：
●取样时间点根据剂型特点及产品特点合理设置（详见前文）。
●每个处方样品至少采用12个剂量单位。
●从第2个时间点至最后1个时间点释放结果的变异系数应小于10%，且各取样时间点变更前后样品药物释放数据的平均值之差应小于15%。
●保证药物释放80%以上或达到溶出平台。

【参考文献】
1、SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation (I) 10/6/1997

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