包含非强制性建议

丙二醇达格列净、盐酸二甲双胍生物等效性试验指导意见草案

本指导意见草案，如果最终定稿，代表的是美国食品和药品监督管理局（FDA）目前对该品种的思考。它并未建立或赋予任何个人任何权利，并非强制要求FDA或公众。可讨论本文建议以外的其他方法，只要所用的方法满足适用的法规要求。如果讨论本文建议以外的其他方法，请与FDA仿制药办公室的相关人员联系。

有效成分：	丙二醇达格列净、盐酸二甲双胍
剂型/用药途径：	缓释片/口服
推荐的研究方案：	2个

1．研究类型：空腹

试验设计：单次给药、两制剂、两周期交叉体内试验

给药剂量：10 mg（以碱基计）/1 gm

受试者：健康男性和未孕非哺乳期女性，一般人群。

附注：1）女性受试者在研究期间应节孕或采取避孕措施。2）为避免健康受试者出现低血糖，该药物给药后4 h内，应给予240 mL 20%的葡萄糖水溶液。分4次给予，每次60 mL，15 min内给完。

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2．研究类型：餐后

试验设计：单次给药、两制剂、两周期交叉体内试验

给药剂量：10 mg（以碱基计）/1 gm

受试者：健康男性和未孕非哺乳期女性，一般人群。

附注：参见上述附注。

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待测分析物（在适当的生物体液中）：血浆中的达格列净和二甲双胍

生物等效性评价依据（90% CI可信区间）：达格列净和二甲双胍

体内试验的豁免要求：EQ 2.5 mg/1 gm，EQ 5 mg/500 mg，EQ 5 mg /1 gm和 EQ 10 mg /500 mg规格符合以下条件的可以申请豁免：（i）剂量为EQ 10mg /1 gm时生物等效性试验数据符合要求（ii）所有剂量组的处方比例相似（iii）所有剂量组的体外溶出试验数据理想。

溶出度试验方法和采样方法：

FDA仿制药办公室（OGD）网站公开溶出度试验方法数据库http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution/.请在上述网站查找本产品的溶出和崩解信息。请用所有规格各 12 个制剂单位的样品进行溶出度和崩解度对比试验（受试制剂和参比制剂）。技术参数由对申报资料的审评情况确定。

除了上面的方法，对于调释制剂，试验申请需提交试验制剂和参比制剂各12个制剂单位的溶出度资料，采用美国药典装置I在100 rpm和（或）装置II在50 rpm至少三种溶出介质（缓冲液pH 分别为1.2，4.5和6.8）做出溶出曲线。在适当的情况下，可以提高搅拌速度。如果需要的话，可以加入少量的表面活性剂。纳入数据须包括早期采样时间1，2，4小时的以及后续每2小时的，直到至少有80%的药物释放出来，以保证药物不会过早从制剂中释放出来（剂量突释）。检测标准参照申请的评审结果。

考虑到该药物在喝酒的情况下会发生剂量突释，FDA目前要求，必须用含不同浓度乙醇的溶出介质进行附加溶出试验，方法如下:

实验条件：体积：1000 mL，pH6.8的磷酸盐缓冲液，设备I（篮法，20 目）@100 rpm，含或不含乙醇

试验1：根据建议的方法（0.1N HCl），12个制剂单位受试制剂，每15分钟收集一次数据，共收集2小时。

试验2：用乙醇代替5%（V/V）溶出介质分析12个单位受试制剂，每15分钟收集一次数据，共收集2小时。

试验3：用乙醇代替20%（V/V）溶出介质分析12个单位受试制剂，每15分钟收集一次数据，共收集2小时。

试验4：用乙醇代替40%（V/V）溶出介质分析12个单位受试制剂，每15分钟收集一次数据，共收集2小时。

受试制剂和参比上市药物（RLD）产品必须进行相应的试验，必须提供两种规格单个剂量单位、均值、范围和%CV的数据。

丙二醇达格列净、盐酸二甲双胍生物等效性试验指导意见草案

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溶出度试验方法和采样方法：

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