Verteporfin(维替泊芬)生物等效性指导原则草案

包含非强制性建议
维替泊芬脂质体生物等效性试验指导意见草案

本指导意见草案，如果最终定稿，代表的是美国食品和药品监督管理局（FDA）目前对该品种的思考。它并未建立或赋予任何个人任何权利，并非强制要求FDA或公众。可讨论本文建议以外的其他方法，只要所用的方法满足适用的法规要求。如果讨论本文建议以外的其他方法，请与FDA仿制药办公室的相关人员联系。

有效成分：	维替泊芬
剂型/用药途径：	脂质体注射液/静脉注射
推荐的研究方案：	2个选择：体外或体内

1. 体外选择

受试脂质体和参比脂质体

?具有相同的药物成分（定性Q1和定量Q2）一致

?具有等效的脂质体特征，包括脂质体组成，脂质体大小分布，片层数，表面电位或电荷，脂双层相变和体外渗漏率。

体内等效性试验可申请豁免。需要对至少三批的受试和参比制剂进行体外研究。

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2. 体内选择（1个试验）：

如果受试品与参比制剂Q1和Q2一致，但在体外试验中脂质体的特性与参比制剂不同，则应在健康受试者体内进行体内研究。建议任何选择此选项的申请人在开始研究之前，将研究方案申请提交给生物等效性试验审评OGD部门进行审查和同意。

研究类型：空腹

试验设计：单次给药，双向交叉体内试验

规格：15mg/瓶

给药剂量：6 mg/m²

受试者：健康受试者。

附注：使用受试或参比产品后，受试者应在5天内避免皮肤或眼睛暴露于阳光直射或明亮的室内光线下。在输液过程中如发生外渗，必须彻底保护外渗区域，直到肿胀和变色消退，以防止可能较为严重的局部烧伤的发生。在给药后1周内，那些发生严重视力不良反应(ETDRS图表)或更多视力下降的受试者，在他们的视力完全恢复到预处理水平之前不能进行再次给药。女性应非孕非哺乳期。

待测分析物（在适当的生物体液中）：血浆中维替泊芬

生物等效性评价依据（90% CI）：血浆中总维替泊芬的AUC和Cmax

注意：BE研究应使用由商业规模制造生产的试验产品进行。

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溶出度测试方法和取样次数：该药物产品的溶出度信息可在FDA推荐的溶出度方法网站上找到，公众可在以下位置获取：http://www.accessdata.fda.gov/scripts/CDER/溶解/。对12个剂量单位进行比较溶出度测试，每个测试和参考产品的所有强度。规格将在审查缩写新药申请（ANDA）后确定。

体内试验豁免的科学依据

1维替泊芬脂质体静脉注射给药。体外和体内的研究均显示，维替泊芬从脂质体中迅速并完全转移至血浆蛋白，表明静脉注射后脂质体中没有药物残留。脂质体囊泡仅作为维替泊芬的溶解剂。

?基于维替泊芬处方中脂分子层渗漏的天然特性，在37°C、5% v / v胎牛血清中维替泊芬可迅速并完全释放。

?临床前的组织分布研究表明，与经过DMSO溶解的维替泊芬相比，维替泊芬脂质体并没有导致维替泊芬在小鼠肝脏、肺和脾脏中蓄积，提示网状内皮系统(RES)对维替泊芬的摄取可以忽略的。

?临床药代动力学的研究显示，维替泊芬的分布中有相当大的一部分都含有脂质体制剂(0.6 L/kg)，并且具有高血浆蛋白结合率(90%)，表明维替泊芬在释放后广泛分布在血管外。

以上结果显示，静脉给药后没有维替泊芬驻留在脂质体中，Visudye可以被视为一种注射真溶液。依FDA原则，如果该药品含有与参比制剂(RLD)相同浓度的活性成分和非活性成分，且注射时单独给药，则被认为是“不证自明”的。因此，如果一个受试制剂处方与参比制剂Q1和Q2一致，并且显示出完全直接释放，则可以申请体内BE试验豁免。需要额外的体外推荐特性，以证明受试制剂和参比制剂之间的产品等效性(见下文)。

附加信息：

药物成分相同

根据21 CFR§314.94（a）（9）（iii），注射用药物，维替泊芬脂质体注射剂，在定性（Q1）和定量（Q2）必须与RLD相同。对于缓冲液，防腐剂和抗氧化剂，只需要申请人研究和表征这些差异，并表明差异不影响药物产品的安全性/功效特征。目前，FDA对于需要研究的类型没有建议，以证明缓冲液，防腐剂和抗氧化剂的差异不会影响药物产品的安全性/功效。

脂质体赋形剂在脂质体制剂中是关键因素。ANDA申请人应采用与RLD相同类别合成路线（天然或合成）获得的脂质。关于脂质成分的化学、生产和质控信息应按照与脂质体药物产品指南草案中提出的药物物质相同的要求进行提供。 ANDA申请人应该具有类似于用于生产RLD的脂质赋形剂的规格。提供额外的比较表征（超出本指南）的脂质赋形剂，包括分子量分布等。

等效脂质体特征

脂质体体外特性研究应至少需要ANDA的三批次产品以及RLD进行（至少有一批ANDA的产品由商业规模生产）。宣称与RLD等效的ANDA的特性中至少应包括的属性有：

?脂质体组成：脂质体组成包括以下成分并需要进行测定：脂质含量、游离和包封药物、内外硫酸盐和铵浓度、组氨酸浓度和蔗糖浓度。药物脂质比和药物包封率可由脂质体组成值计算。

?脂质体的大小：基于脂分子层渗漏的天然特性，维替泊芬在血循环中直接完全释放。所以对于维替泊芬的释放和处置来说脂质体的大小看起来并不是关键因素。然后脂质体的大小会影响药物及产品的保质期。比如大的脂质体会阻塞注射器的过滤器。此外还可以利用脂质体的大小来监测批与批之间的变化。因为推荐与参比制剂比较脂质体的平均粒径及分布。

?脂质体的形态和层数：由药物装载，药物保留，和药物从脂质体的释放率确定的脂质体的形态和层可能会受到成层程度的影响。

?表面电位或电荷：脂质体表面电荷可影响清除、组织分布和细胞摄取。应测量脂质体表面电荷。

?脂质双分子层相变：脂质双分子层相变的等效性将有助于证明双层流动性和均匀性的等价性。原辅料的脂质和脂质体的相变曲线应与RLD可比较。

?在生理相关条件下的体外释放。体内BE试验的豁免是建立在静脉给予维替泊芬后，在血循环中直接完全释放的基础上的。因此ANDA申请人需证明在生理相关条件下，维替泊芬在体外迅速完全释放。

总药物体内血浆药代动力学的等效性

建议采用单次给药、双向交叉、空腹生物等效性研究。健康受试者给予6 mg/m²剂量。由于维替泊芬从脂质体中迅速完全释放至血循环，脂质体制剂不引起特定组织中维替泊芬的蓄积，并且在循环中不应存在脂质体包封的维替泊芬。因此,可通过检测血浆中总的维替泊芬浓度，以建立受试制剂和参比制剂的生物等效性。

Verteporfin(维替泊芬)生物等效性指导原则草案

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