中药新药临床试验安全性评价专题研讨会会议纪要

2010年11月10-11日，由国家食品药品监督管理局药品审评中心与世界中医药学会临床疗效评价专业委员会共同主办，中国中医科学院广安门医院药物临床试验机构承办的“中药新药临床试验安全性评价专题研讨会”在北京顺利召开。来自国家食品药品监督管理局药品审评中心以及全国四十余家中医院的国家药物临床试验机构的80余位专家参加了会议，就中药临床试验中安全性评价的有关问题进行了专题讨论。国家食品药品监督管理局药品审评中心的张磊部长、李攻戍副部长和中国中医科学院广安门医院药物临床试验机构胡镜清主任分别主持了相应主题的研讨。
首先，药品审评中心的张磊部长解读了新版《药品注册管理办法》中的有关安全性评价的内容，并指出当前药品审评的过程中发现了一些安全性方面的问题，由此介绍了本次会议的背景和目的。
同样来自药审中心的刘炳林博士根据既往的经验，从临床审评的角度，提出了临床试验设计、实施和总结中常见的安全性方面的问题，包括：安全性暴露量和/或暴露时间不够，安全性观察的病例数或观察疗程不符合要求；安全性观察项目不全；安全性异常处理方案和判定标准的不完备或缺乏；安全性检查和观察的实施中存在的问题；安全性异常的记录不详细或不全；安全性异常处理不及时；安全性报告不全面；安全性分析判断的各方面问题以及临床试验总结不规范等。
中国中医科学院广安门医院的胡镜清博士从如何选择安全性指标、如何确定暴露是否充分、观察强度的确定、如何分析安全性指标以及安全性信息的报告五个方面提出了自己的见解。他指出，在选择安全性指标时，应从临床试验必需和受试者恰当性综合考虑；在确定暴露是否充分的过程中要同时考虑到样本含量以及给药剂量与疗程；观察安全性指标时要注意观察的强度以及观察的方法与质量；分析安全性指标时要注重系统性并符合医学逻辑；安全性信息的报告中必须包括是否异常、是否具有临床意义、临床事件分析、与受试药物的相关性、风险收益比的分析这五方面的内容。
上海中医药大学附属曙光医院的蒋健博士从临床实例出发，介绍了药物性肝损害的相关内容，包括：药物性肝损害的定义及流行病学；常见的易引起肝损伤的中药及西药；药物性肝损的发病机制、病理和临床分型；药物性肝损的诊断与分类诊断；如何依据临床表现及早判断药物性肝损害；以及药物性肝损害的预防和治疗。
药审中心唐健元博士就中药新药临床试验安全性报告的书写与分析评价的问题进行了报告。他介绍了国内外对于临床试验报告安全性部分的撰写要求，指出我国目前安全性报告中存在的问题，如样本量小、CRF设计不科学、未规范不良事件术语、因果关系判定依据不足等，并分析了一些具体的案例，在安全性报告的撰写方面提出了要求。
广州中医药大学第一附属医院的杨忠奇博士就如何评价心脏安全性进行了报告，总结了新药心脏安全性评价的现状，包括我们现在是如何评价心脏安全性的，与心脏安全性有关的文件有哪些等等，介绍了可用于心脏安全性评价的传统生物标志物、新型生物标志物，以及心电图改变，并提出了要有针对性地观察心脏毒性方面的安全性指标，重点关注心肌损害/损坏、心律失常和心功能，规范心肌标记物的检查、追踪与解释，规范心电图操作的SOP，建立独立的心电图评价小组，在新药审评必要时调阅图谱等建议。
专题报告后，与会专家展开了热烈的讨论。专家们认为，在临床试验过程中，我们对于不良事件的重视程度还不够，在异常值的判断、不良事件因果关系等方面还存在问题，提出应该加强临床试验过程中安全性信号的监测和评价，可以建立专门的数据安全监察委员会，由相应专业的人士对相关的安全性问题进行判读，制定相应的指导原则，做好实验室质量的管理，加强研究者培训，增加安全性评价的指标，适当增加观测次数等。另外，专家们也谈到了一些具体的问题，比如肝功能、心功能检测指标的选择，是否应该取消大便常规检查等。
与会专家最终形成了以下共识：
1、在中药新药临床试验中，应重视安全性指标所提示的安全性问题，包括科学设计安全性观察指标，密切观察、及时处理、系统分析安全性指标并完整报告异常情况；
2 在安全性指标异常数据的分析和报告过程中，异常值的及时复查往往是首先最应该被重视的；
3 特殊的不良事件以及严重不良事件必须经过专业的分析和评价，机构应尽可能地建立数据监测委员会。同时，机构伦理委员会应即时跟踪与分析严重不良事件，评估其风险，并提出意见，包括修改方案直至停止临床试验；
4 常规安全性实验室检测间隔时间一般不应大于3个月，一些有效部位和成分的中药制剂常规检测时间不应大于1个月；
5 即使没有潜在的肝损害风险以及前期的肝损害信号，推荐肝功能基本检测项目也至少应包括ALT/AST/TBIL/AKP/γ-GT；
6 根据药物的特点，如前期非临床安全性评价或早期的临床研究发现的潜在安全性风险，以及药物组成里潜在的安全性风险，应观察有针对性的敏感的安全性检测指标。
另外，专家还建议：建立中药新药临床试验技术专家共识讨论确定机制，共同就包括安全性评价在内的中药新药临床试验技术有关问题讨论确定专家共识/指导原则，以引导中药新药临床试验，为相关技术标准的建立提供依据。加强实验室质量控制；通过培训提高研究者对安全性问题重视的程度。

中药新药临床试验安全性评价专题研讨会会议纪要

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