肿瘤标志物的临床应用及审评
张 丽
一、肿瘤标志物的定义：
在肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细胞合成、释放或宿主对肿瘤反应性的一类物质。这些物质可在细胞、组织或体液中出现，并且能够利用化学、免疫和分子生物学等技术进行定性或定量的检测。
二、肿瘤标志物的分类：按肿瘤标志物的化学性质分类。
1、肿瘤胚胎性抗原标志物：如CEA、AFP等。
2、糖类标志物：如CA125、CA15-3、CA199、CA724、CA242、CA50等。
3、酶类标志物：如PSA、AFU、NSE等。
4、激素类标志物：如hCG、降钙素等。
5、蛋白类标志物: 如铜蓝蛋白、铁蛋白等。
6、基因类标志物：如P53等。
三、肿瘤标志物临床应用的必备条件：
1、标志物的来源、理化性质、代谢途径、半衰期必须清楚。
2、标志物含量变化应与肿瘤的发生、发展、消退、转移有直接的定量关系。
四、常见的肿瘤标志物：
1、肿瘤胚胎性抗原标志物：癌胚抗原CEA、甲胎蛋白 AFP
1.1.癌胚抗原CEA
（1）非器官特异性的。
（2）参考值： 60ug/L 。
（3）术后6周CEA恢复正常。
（4）临床使用价值：疗效观察。
1.2.甲胎蛋白 AFP：
（1）正常人群：<25 ug/L
（2）原发性肝癌的标志物：参考值 500ug/L
（3）其他肿瘤亦升高。
（4）临床使用价值：原发性肝癌的诊断和对其他肿瘤的疗效观察。
2、糖类抗原：CA125
（1）上皮性卵巢癌和子宫内膜癌的标志物。
（2）治疗后（术后24小时）CA125含量明显下降。
（3）1%健康妇女，3-6%的良性卵巢疾患或非肿瘤患者等CA125也升高。
（4）临床使用价值：疗效观察。
3、酶类标志物：神经原特异性烯醇化酶 NSE：
（1） NSE是神经母细胞瘤、小细胞肺癌（SCLC）的标志物。
（2） NSE水平与其对治疗的反应性有良好的相关性，治疗后NSE水平降至正常。NSE水平与SCLC转移程度有关但与转移部位无关。
（3）临床使用价值：神经母细胞瘤、小细胞肺癌的早期诊断和疗效观察。
4、激素类标志物：人绒毛膜促性腺激素：hCG：
（1）参考值：尿hCG＜30 ug/L ，血清hCG＜10 ug/L
（2）胎盘滋养层细胞恶性葡萄时，hCG明显升高。乳腺癌、睾丸癌、卵巢癌hCG也升高。子宫内膜移位、卵巢囊肿等非肿瘤状态hCG也升高。
5、基因类肿瘤标志物：
（1）癌基因：在自然或实验条件下，具有潜在的诱导细胞恶性转化的基因，约有30余种如：
癌基因 相关肿瘤
N-myc 神经母细胞瘤、视网膜细胞瘤
C-erb-2 胃腺癌、肾腺癌、肺癌
C-myc 胃腺癌
H-ras 黑色瘤、膀胱癌、皮肤鳞癌
k-RAS 结肠癌、骨肉瘤、膀胱癌
（2）P53基因与肿瘤的关系：
肿瘤类型 临床意义
乳腺癌 40%有P53突变
结肠癌 50-86%有P53突变
食管癌 35-44%有P53突变
肝癌 50%有P53突变
6、肿瘤标志物的联合应用：一种肿瘤可能产生多种肿瘤标志物，联合检测数种肿瘤标志物，将可能取长补短，提高对肿瘤的总的诊断水平如：
（1）肺癌：CEA与总唾液酸蛋白（TSA）联合应用。
（2）乳腺癌：CA153与CA549联合应用。
（3）肝癌：AFP与AFU联合应用。
（4）卵巢癌：CEA、 hCG 、CA125联合应用。
五、肿瘤标志物的临床应用价值：
1、监测：肿瘤标志物的最重要用途是对肿瘤患者在治疗过程中的临床监测：手术是否彻底、疗效观察、是否有复发或转移。
2、辅助诊断：对临床上可疑为肿瘤患者的辅助诊断。鉴于现有肿瘤标志物都有一定程度的假阳性率和假阴性率，因此，肿瘤标志物测定结果阴性不能排除肿瘤，测定结果阳性不能肯定地确诊为肿瘤，只是提供需要进一步检查的信号。
六、对肿瘤标志物产品的审评重点：
1、 临床意义已被公认、已有上市同类产品的产品：
（1）原材料：主要原材料如抗体、标准品的背景资料、质量标准。
（2）参考值的确定。
（3）临床考核：非劣于已上市同类产品的试验资料。
2、全新产品：
（1）肿瘤标志物的来源、理化性质、代谢途径、半衰期。标志物含量变化与肿瘤的发生、发展、消退、转移之间的定量关系方面的资料。
（2）原材料：主要原材料如抗体、标准品的背景资料、质量标准。
（3）参考值的确定。
（4）所有临床使用目的临床考核资料：如用于早期诊断：对高危人群连续监测的资料。如用于疗效观察：治疗过程中及预后连续监测的资料。
类别:审评二部
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