浅谈防腐剂的应用及质控_摩熵医药(原药融云)

浅谈防腐剂的应用及质控
审评四部审评二组成海平
对处方合理性的分析是药学评价的一项重要内容，防腐剂作为制剂处方中的关键组成部分之一，它的正确使用，在防止药品微生物污染，保证药品质量方面起着重要作用。并主要表现在以下两方面，一是如果制剂中应该加入防腐剂而没有加入，可能会导致药品在生产、运输、贮藏、使用过程中遭受微生物污染，从而发霉、酸败、变质，直接影响到药品的质量，危害人们的身体健康；二是如果制剂中不应该加入防腐剂，而加入了防腐剂，由于防腐剂本身存在着一定的毒性，在被人体吸收后就会直接产生副作用，同样会危害人们的身体健康。因此美国药典、英国药典等均对防腐剂的使用作出了具体的规定，制订了具体要求。人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）Q6a 规定了测定制剂中抗微生物防腐剂的含量要求。欧盟药品管理机构（The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products Evaluation of Medicines for Human Use，EMEA）对制剂中防腐剂的使用和质控也有了详细的要求。
一、防腐剂的定义、分类及作用特点
防腐剂是指能防止或抑制病源性微生物发育生长的化学药品。在各类液体制剂和半固体制剂中使用的常称为防腐剂，在滴眼剂和注射剂中使用的称抑菌剂。目前已有的防腐剂根据其化学结构和性质通常分为以下几类：有机汞类，如硫柳汞、硝酸汞；季铵盐类，如苯扎氯铵、苯扎溴铵等阳离子表面活性剂；醇类，如苯甲醇、三氯叔丁醇；酯类，羟苯酯类；酸类，山梨酸等。不同种类的防腐剂作用机理不同，醇类防腐剂主要使病原微生物蛋白质变性、沉淀或凝固；尼泊金类和酸类主要与病原微生物酶系统结合，影响或阻断其新陈代谢过程；阳离子表面活性剂主要作用于细菌的细胞膜或竞争其辅酶，降低表面张力作用，增加菌体胞浆膜的通透性，使细胞破裂、溶解。为了提高防腐剂的杀菌和抑菌能力，有时采用复合防腐剂，利用防腐剂之间的协同作用，扩大杀菌和抑菌谱范围，并使作用强而迅速。如苯氧乙醇与尼泊金合用。
理想的防腐剂应该具有以下特性：防腐剂本身的理化性质和抗微生物性质稳定，在长期贮存过程中不分解、不沉淀；溶解度大，至少其溶解部分能达到有效的抑菌浓度；在抑菌浓度范围内其本身无特殊臭味，应对人体无毒、无刺激；抑菌谱广，抑菌力强，能在较广的PH范围内对大多数微生物（细菌、真菌、酵母）发挥抑菌效果。虽然能同时满足以上条件的防腐剂很难找到，但是通过合理使用防腐剂还是能保证临床用药安全。
二、防腐剂的应用及注意事项
下面结合审评工作，着重探讨防腐剂的应用及注意事项：
1、由于防腐剂本身存在着毒性，因此决定其在制剂中使用时应尽量采用最低有效浓度。此最低有效浓度以保证药品在使用和有效期内微生物限度合格为前提。目前常见防腐剂有效浓度均有报道，可以作为分析制剂时的参考值，但药品中最终有效浓度的确定应结合具体制剂并通过实验数据验证。防腐剂在规定的使用浓度范围内一般极少发生不良反应，但若增加用量则可发生原发性刺激及过敏反应。如季铵盐类防腐剂浓度在低于0.1%时几乎无刺激性，但在较高浓度时会引起明显的皮肤红肿发干等现象。
2、处方中使用的防腐剂应不与主药、其它辅料发生理化反应，并且与包装材料之间不应发生相互作用。值得注意的是，由于防腐剂本身所具有的化学结构，决定了它们一般会与特定的基团发生反应，若防腐剂与主药之间存在相互作用，不仅影响到药品的临床疗效，而且削弱了防腐剂本身的防腐能力。如季铵盐类与水杨酸盐、磺胺类的钠盐、氯霉素类存在配伍禁忌。因此处方筛选过程中应着重关注防腐剂与其它成分相互作用。部分容器，特别是塑料容器不但能够吸附防腐剂，而且会因吸附而使防腐剂在容器内表面产生较高浓度，既腐蚀容器的材质，又会降低防腐剂的浓度，影响抑菌效果，因此，防腐剂与包装容器之间的相互作用也是处方研究工作的重要部分。
3、一般来说，内服、外用各种类型的液体药剂、半固体制剂均需加入防腐剂，特别是以水为溶剂的液体制剂，易被微生物污染而发霉变质。含有糖类、蛋白质等营养物质的液体制剂，更容易引起微生物的滋长和繁殖。磺胺类或抗生素类药物的液体制剂及半固体制剂也能滋生微生物，因为这些药物对它们的抗菌谱以外的微生物不起抑菌作用。
在我们审评工作中就曾遇到过类似情况，某研制单位申报的复方O/W型抗生素乳膏，主成分之一是硫酸新霉素，该处方组成中不含有防腐剂，申报资料中也未提供不加防腐剂的具体理由，稳定性研究中未考察样品的生物稳定性。尽管硫酸新霉素属于氨基糖苷类抗生素，对金葡菌、大肠杆菌等致病菌有良好的抗菌作用，但由于绿脓杆菌等对其耐药，故处方中不加防腐剂，处方组成欠合理。因为此处方不能对绿脓杆菌等细菌的污染产生杀菌和抑菌作用。一般情况下O/W型乳膏通常需加入防腐剂，以防止霉变。若这类制剂处方中不加防腐剂，应该提供依据，证明其在放置和使用过程中生物的稳定性。通常情况下，多剂量液体制剂与半固体制剂不加防腐剂有以下几种特例，单一用途的制剂，如细胞毒类药品；自身具有足够防腐能力的制剂；油溶性基质制剂。对于以上特例，均需在药品说明书及标签中明确标明本品未加防腐剂，因为这类药品使用时被污染的危险性增加，这一点尤其要让医生了解。
4、多剂量滴眼剂必须加入防腐剂，以防止在多次使用时被微生物污染。但用于眼外科手术、供角膜穿通伤使用的滴眼剂及眼内注射用溶液目前一般均要求按无菌制剂操作，并采用单剂包装，不加防腐剂，用过一次就应废弃。因为抑菌剂具有一定毒性，当眼部存在创伤面时，对抑菌剂的吸收会增加，而且更主要的是抑菌剂对创伤面具有刺激性，从而影响创面愈合。
5、注射剂中抑菌剂的用量应以能抑制注射液内微生物的生长为基准，但对于注射量超过5ml的注射剂添加抑菌剂必须特别审慎，供静脉或椎管注射用的注射液一般不应添加抑菌剂。
在使用防腐剂时还需注意以下几点：由于硫柳汞等有机汞类防腐剂本身的毒性较大，故在制剂处方中尽量避免使用。当非胃肠道给药时，由于苯甲醇的降解和代谢产物是苯甲醛，它对中枢神经系统存在着毒性，欧盟规定禁止用于2岁以下儿童。防腐剂灭菌过程中可能会引起活性下降，不同的灭菌条件会对抑菌剂产生不同程度的灭活作用，在处方筛选过程中要特别关注。如果药品说明书及标签上明确处方中所加防腐剂的种类及浓度，那么医生和患者就可更好地了解药品的安全性，并有助于全面分析临床上药物不良反应的原因。
三、防腐剂的质量控制
防腐剂的质量控制包含两方面的内容，一是防腐剂自身质量的控制，二是对制剂中防腐剂的质量控制。
1、防腐剂的质量控制。目前除少数防腐剂有了药用的国家标准外，大部分防腐剂尚无正式药用标准。因此为了保证制剂的质量，保证临床用药的安全性，对制剂中使用的防腐剂均应制订质量标准。通常应参照国内外药典收载的同类品种制订，作为内控药用标准，并在制剂生产过程中控制防腐剂的质量。内控质量标准项目涉及物理、化学、微生物等方面，一般包括防腐剂的物理特性、鉴别反应、杂质检查、含量测定等项目。
2、药品中防腐剂的质量控制：由于防腐剂本身的毒性，ICH明确提出应制订防腐剂含量测定方法，但目前在我国药品研发过程中一般很少对防腐剂进行质量控制。中国药典制剂通则中规定微生物限度的检查，虽然它能够确定药品中防腐剂的最低有效杀菌或抑菌浓度是否合理，但不能保证制剂中所含防腐剂的上限是否合理，故它不能替代防腐剂的含量测定。
因此，从临床用药的安全性来说，制剂质量标准中制订防腐剂含量测定具有重要意义。
防腐剂的应用及质控是药品研发工作中重要组成部分，应该引起足够的重视。
参考文献：1、ICH, Q6a Specifications:Test Procedures and Acceptance Criteria for New
Drug Substances and New Drug Products:Chemical Substances
2、EMEA.Note for Guidance on Excipients, Antioxidants and Antimicrobial
Preservatives in the Dossier for Application for Marketing Authorisation of a
Medicinal Product.
3、USP 25 ，NF 20，Antimicrobial Agents-Content ,1929-1930.
4、British Pharmacopoeia 1998,Appendix XVIC , Efficacy of Antimicrobial
Preservation.
5、中国药典2000年版二部,附录IB 注射剂及 IJ滴眼剂。
6、药剂学第四版，毕殿洲主编，人民卫生出版社，283-284。

类别:审评四部

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