Levodopa/Carbidopa/Entacapone(左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋生物等效性指导原则)

左旋多巴、卡比多巴、恩他卡朋

2017年11月20日发布

2016年12月15日

EMA/CHMP/805630/2016

Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)

左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋薄膜衣片（200mg/50mg/200mg，175mg/43.75mg/200mg，150mg/37.5mg/200mg，125mg/31.25mg/200mg，100mg/25mg/200mg，75mg/18.75mg/200mg和50mg/12.5mg/200mg）生物等效性试验指导意见

药代动力学工作组同意的草案(PKWP)	2016年2月
由CHMP协商通过（发布咨询）	2016年4月1日
开始公众咨询	2016年5月2日
结束咨询（评论截止日期）	2016年7月31日
药代动力学工作组同意	2016年10月
CHMP通过	2016年12月15日
生效日期	2017年7月1日

关键词

生物等效性，仿制药，左旋多巴，卡比多巴，恩他卡朋

声明：

不应将本指导原则理解为具有法律执行力，并且对于确保支持上市许可申请的提交数据符合相应的科学、监管和法律要求的需求无影响。

生物等效性研究的要求（PKWP）*

BCS分类**	BCS类型：□I□III ×二者皆不是背景：恩他卡朋被认为是一种低溶解性的化合物。
生物等效性试验设计如果基于BCS的生物等效性豁免不可行或不适用。	单剂量交叉或平行
	健康志愿者
	×空腹□餐后□空腹+餐后□空腹或餐后
	规格：可应用交叉方法至少包括最大规格（200mg/50mg/200mg）
	试验数量：至少两项单次给药试验（包括200mg/50mg/200mg规格禁食）背景：研究的数量取决于应用产品的组成。
	其他重要方面：有报道称恩他卡朋的药代动力学参数具有高变异性，可以考虑重复交叉设计试验。
分析物	×原形□代谢物□原形+代谢物
	×血浆/血清□全血□尿液
	手性拆分分析方法： □是×否
生物等效性评价	主要药代动力学变量： AUC_0-t和 C_max
90%置信区间：所有物质的AUC_0-t以及低变异性物质的C_max在80.00–125.00%。高变异性物质C_max的最高范围可达69.84 - 143.19%(CV_intra > 30%)。背景：恩特卡朋可被认为是高变异性药物。

*由于可能出现较高的内部个体差异(CV_intra> 30%)，申请人可遵循各自的指导意见。

**目前采用BCS分类对药物进行定义是否进行体内研究似乎是强制性的(BCS II类和IV类)，而对于BCS I类和III类则相反，体内研究是非强制性的，申请人有两个选择：体内方法或基于BCS分类的生物等效性豁免的体外方法。在后一种情况下，基于现有数据(溶解度实验、文献等)，申请人应在提交时确认药物的BCS分类。然而，尽管药物属于I类或III类，由于产品的特殊性(如受试制剂或参比制剂在体外溶出试验中，BCS III类在15分钟内小于85%或BCS I类在30分钟内小于85%，或辅料成分差异不可接受)，基于BCS分类的生物等效性豁免可能不适用。

Levodopa/Carbidopa/Entacapone(左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋生物等效性指导原则)

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