欧美药品撤市与药物的安全性

审评四部审评七室  高晨燕
   对于药物安全性的评价通常分为两个阶段，即上市前的评价和药物上市后的监测。通常，当药物被批准上市时，管理当局已经做出了药物给患者带来的利益优于风险的评价。然而，药物上市后的监测对于继续评价药物的安全性是非常重要的，因为药物在取得上市许可前所进行的临床研究通常是有限的，这些临床试验对于发现一些常见的、发生率较高的不良反应也许是可能的，但对于一些罕见的不良反应，也许看不到任何线索，也许仅有一点点提示。
    每个国家对于药物上市后的监测体系虽然有所差别，但目标是基本一致的，就是要寻找和识别在药物上市前没有发现或认知的问题，并尽量快地捕捉到这些“坏消息”，以便管理当局和药品生产者可以尽快地与医生和患者进行沟通。对于来自于药品生产企业或者专业医疗工作者的关于药物新的不良事件的报告，管理当局一般会首先对其严重程度以及与药物之间的相关性进行评价，同时，还需要考虑与治疗相同疾病的其他药物相比，这些新的不良事件的可接受性如何。当然，最终做出决定时必须回答药物对于患者的益处是否依然大于风险？然而在很多情况下，这个问题还不能很快得到答案，还需要更多的信息来做出决定。因而有时需要首先对药品的使用说明书进行完善。在将药品的新的重要的不良反应添加到说明书中的同时，需要通知医生和患者，当然，通知的形式可以是多种多样的。需要对药品上市许可的决定进行再评价或者有所改变的比例是非常低的，通常会根据药物不良反应的种类、发生的频率以及与替代治疗之间的比较来做出最后的结论。
    在美国，由于安全性原因而撤市的药物所占的比例约为上市药物的3％左右。如下图：

                               图3，美国自1971年到2006年5月撤市产品与上市产品的比例
                               *（PDUFA: Prescription Drug User Fee Act）

    很多综合的因素影响着对于药物风险/效益权衡的判断，影响着做出是否需要撤出市场的决定。虽然我们将这些因素统称为“安全性的原因”，但我们仍可以将撤市的原因进行细分，如：罕见的不可预见的不良反应的发生、比已经认知的不良反应更加严重、具有更为安全的选择、危险的联合用药、使用不当造成风险、其他风险管理手段失败等。这些因素可以是独立的，也可能是同时存在的。以下列举的是几个典型的例子：
1．发生不可预知的罕见的不良反应：
   大多数的已上市药物，具有较好的耐受性，并且对药物的不良反应有所了解。已知的不良反应一般是发生率较高的。而对于一些罕见的不良反应，我们很难在上市前看到或预见到。比如，药物引起的严重的肝脏疾病。一般的发生率在1/5,000到1/10,000，也许会更低，因而在药物的临床试验中很难发现（也许偶尔会看到，但可能是碰巧，非常的不确定）。这是一个共性的问题。要在临床试验中发现这样的不良反应，需要15,000到30,000的病例，这在临床试验中几乎是不可能的。在某些国家，临床试验中病例数有所增加，但这样的样本量还不足以达到可以替代上市后监测的水平。
    2005年撤出美国市场的Pemoline，是一个用于ADHD（attention deficit hyperactivity disorder）治疗的药物，1975年在美国上市，FDA收到了13例由于使用该药而发生肝功能衰竭需要进行肝移植或引起死亡的报告，虽然这个绝对数量并不是很大，但却是一般人群肝功能衰竭发生率的10～25倍。1999年，FDA要求在产品说明书中添加警告框，并同时采取了限制该药仅可用于二线治疗，修改疾病的治疗指南等措施，但风险依然存在，FDA在1999年以后又收到了1例因使用Pemoline而发生肝功能衰竭的报告。考虑到有多种药物可以治疗ADHD，FDA作出了本品风险大于获益的决定，要求企业主动撤销本品的上市许可。
2．出现比料想的更为严重的毒性：
    有时，药物的毒性在获准上市时是已知的，但在上市后的监测中所收集到的是比临床试验中所表现的更为严重的反应。当然这也可能只有在上市后的大量人群应用时才能发现。
    比如，1997年上市的降脂药Baycol (cerivastatin)，该药与其他“他汀类药物”（atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, simvastatin）一样，与罕见的横纹肌溶解有关，FDA在批准给药上市时也关注到了这一不良反应，虽然如此，FDA并未发现该药存在不同寻常的风险。在最初的几年，Baycol的市场占有份额较小，而当FDA批准大剂量的产品上市后，该产品的使用量增加，同时，有关该药引起不良反应的报告明显多于其他几个他汀类药物，当老年患者，尤其是与另一降脂药Lopid (gemfibrozil)同时使用时更为严重。2001年，该药撤出美国市场。
3．新的临床研究结果显示了临床应用的风险：
   为大家所熟知的COX-2选择性的非甾体类抗炎药，由于增加心血管事件风险，因而罗非昔布（Rofecoxib）、伐地昔布（Valdecoxib）撤出市场，塞来昔布（celecoxib）限制使用。
   1998年上市的塞来昔布，在进行一项扩大适应症（预防结肠息肉）的临床试验中，发现病人心血管事件的发生率明显高于对照组，研究中病人使用400mg塞来昔布，一日2次，其心血管事件的发生率较对照组高出3.4倍；使用200mg塞来昔布，一日2次，心血管事件的发生率高出2.5倍。此项研究的平均治疗时间为33个月。
    在伐地昔布（Valdecoxib）的一项试验中，纳入了1 500例接受冠状动脉移植旁路术（CABG）的患者，静脉给予伐地昔布约有2%的病人发生不良事件，口服伐地昔布有1%立即发生不良事件，对照组此类不良事件的发生率则为0.5%。观察到的心血管事件包括血栓栓塞事件（心梗、心脏病发作）、脑血管意外（中风）、深静脉血栓形成，肺动脉栓塞等。
    2004年9月30日，默沙东公司美国总部(默克公司)宣布基于目前研究实验中显示，万络存在一定的潜在隐患，在全球范围内自愿撤回治疗骨关节炎和缓解疼痛的药品万络(通用名：罗非昔布)。该项决定是基于一些荟萃分析的结果。
    COX-2是前列环素（PGI2）产生的主要来源，而PGI2能保护心脏免遭那些能激活凝血系统、硬化动脉和升高血压的多种因素的影响。当COX-2被抑制，PGI2的心脏保护功能有可能遭到削弱，患者则更易出现心血管不良反应。
   2005年2月16日至18日，FDA召开了关节炎委员会和药品安全与风险管理委员会联席会议，会上讨论了"COX-2选择性非甾体抗炎类药物和相关药物"，依据此次会议中有关的陈述、讨论和提出的建议，结合数据资料，FDA要求伐地昔布（Valdecoxib）主动撤出市场，对塞来昔布（celecoxib）要求修改说明书，在恰当并知情的患者中使用。
4．具有更为安全的选择：
    当美国FDA在1985年批准Seldane (terfenadine特非那定)上市时，该药是第一个用于缓解过敏症状而不引起嗜睡的抗组胺药，在上市后的最初几年，就已经发现当该药与某些可以延缓其排泄的药物一同使用，或者有肝脏疾病的患者使用时，可以引起致命性的心律失常。FDA通过警告等方式提醒医生和患者取得了一定的效果，但依然有报道用药者出现致命性的心律失常，但由于该药是唯一一个不引起嗜睡的抗组胺药，因而未从市场撤出。1997年，另外一个药物Allegra (fexofenadine)在美国获准上市，该药具有与特非那定相同的益处，但不具有潜在的致命性心脏损伤的风险，因此，1998年，特非那定在美国撤市。
    另一个无镇静作用的抗组胺药Hismanal (astemizole息斯敏)于1988年上市，在服用高于常规的剂量或与其他药物同服时，所造成的风险与特非那定相似，该药也于1999年被更为安全的药物所取代。
    用于治疗二型糖尿病的药物Rezulin（troglitazone）具有严重的肝脏毒性的风险，该品于1997年获准上市，2000年撤出美国市场，FDA CDER的主任Dr. Janet Woodcock表示，来自该产品的上市前临床数据与上市后的安全性数据比较是相似的，但是，现在患者已经有了更为安全的同类产品作为替代药品，因此，继续使用Rezulin使患者承担的风险是不可接受的。
5．危险的联合用药：
    与特非那定相似，用于治疗高血压和稳定性心绞痛的药物Posicor  (mibefradil)，问题也是发生于与其他药物间的相互作用。虽然该药品本身并不存在特殊的毒性，但由于该药与至少25种药物间存在相互作用，于上市一年后（1998年）撤市。该药可以显著增加这25种药物的血药浓度，导致潜在的致命的不良反应。该药1997年上市时，说明书中注明的具有相互作用的药物有3个，随后又增加了2个并不断有药物相互作用和引起不良反应的报告出现。FDA认为，Posicor 与同类药物相比并没有特有的优势（如其他药物无效时可以使用等），因此决定该产品从市场撤销。
    自1990年以来，药物之间、药物与食物（如柚子汁）之间的相互作用随着特非那定以及其他药物所产生问题的出现而备受关注，这些发现使FDA和药品研发企业对药品上市前的药物相互作用研究更加重视，因而，药物的安全性评价得以加强。
6．使用不当造成风险：
    药物的安全性，依赖于是否按照药品说明书来使用，因此药品管理当局对说明书以及药品的广告都有较为严格的管理，尤其是处方药。
    1997年在美国上市的Duract (bromfenac)，一个非甾体类抗炎药，虽然说明书中写明只能“短期应用”并在警告框中添加了警示语，但仍然出现因长期应用造成肝功能衰竭的报道，因此本品在1998年撤市。
    2004年上市的盐酸氢吗啡酮缓释片（hydromorphone hydrochloride extended-release capsules），当与含酒精饮品同服时，会破坏其缓释机制，造成血药浓度异常升高，导致严重的、潜在致命性的不良反应发生。该品于2005年撤市。
7．其他风险管理手段失败
    当药品撤市的消息公布时，我们往往感觉很突然和唐突，然而，在做出药品撤市的决定前，一般其他的风险管理的方法已经经过了尝试，如咨询专业人士、修改产品说明书、强调药品的风险、让患者了解药物不良反应的表现和如何避免、修订为二线用药、限制使用等。有时，这些风险管理手段是有效的，有时也没有什么用处。当其他的风险管理手段不能较好的控制药物的风险时，该药物将会从市场撤销。
    Propulsid (cisapride西沙必利)1993年在美国上市，1998年由于发现可能导致致命性心律失常，为此多次修改说明书，但患者不正确使用本药的比例没有任何变化。2000年，该药在美国撤市。