胰岛素口腔雾化肺吸入剂Exubera临床研究系列介绍(－)——临床研究计划以及项目-2

审评五部十室张杰

根据2期临床研究的结果，1998年6月3日和FDA召开了2期结束会议。通过对临床药理学和2期临床结果的综述，就3期计划的设计参数与FDA达成了共识，3期计划包括5项为期24周（6个月）的对照试验，HbA1c作为主要终点（2项研究是与皮下注射的胰岛素相比，用于治疗1型糖尿病患者[其中1项将用强化控制方案]，1项研究是与皮下注射的胰岛素相比，用于需要胰岛素治疗的2型糖尿病患者，还有2项研究是用于治疗2型糖尿病患者[1项研究用于口服药无效的患者，1项用于饮食控制和运动锻炼无效的患者]）。这个计划还要包括一个非对照的延长期试验，至少持续1年。主体的3期计划达成的共识是允许入选年龄12-65岁的1型糖尿病患者和年龄35-80岁的2型糖尿病患者。另外，还达成共识，进行单独一项为期12周（3个月）的对照试验，与皮下注射的胰岛素相比用于治疗6-11岁的儿童患者。得出的结论是，这个试验的结果将加入INH产品标签。这次会议后，于1999年启动了3期第I组研究，包括了7项对照临床试验，重点是疗效（即，HbA1c组为主要终点）：
3期临床开发计划分二部分进行：
•3期第I组研究，目的是收集主要的疗效证据
•3期第II组研究，目的是专门收集长期安全性数据

3期第I组研究（目的是收集主要的疗效证据）
•研究106- 一项为期24周（6个月）的对照试验，吸入胰岛素和皮下注射胰岛素比较，治疗1型糖尿病患者；
•研究107-一项为期24周（6个月）的对照试验，吸入胰岛素和皮下注射胰岛素比较，治疗使用强化胰岛素方案的1型糖尿病患者；
•研究108-一项为期24周（6个月）的对照试验，吸入胰岛素和皮下注射胰岛素比较，治疗需要胰岛素的2型糖尿病患者；
•研究109-一项为期12周（3个月）的对照试验，吸入胰岛素和口服药物比较，治疗口服药物无效的2型糖尿病患者；
•研究110-一项为期12周（3个月）的对照试验，吸入胰岛素和口服药物比较，治疗饮食控制和运动锻炼无效的2型糖尿病患者；
•研究1001/1002- 两项配对的为期24周（6个月）的对照试验，吸入胰岛素和口服药物比较，治疗磺酰脲类药物无效（研究1001）或二甲双胍无效（研究1002）的2型糖尿病患者。后来的方案修订延长了这些试验的持续时间，先是延长到52周（1年），后来再延长到104周（2年）。
•研究1009-一项为期12周（3个月）的对照试验，吸入胰岛素和皮下注射胰岛素比较，治疗儿童1型糖尿病患者（年龄6-11岁）。
这些3期第I组试验中的疗效结果证实和明确了INH治疗1型和2型糖尿病患者的疗效。安全性结果包括2期研究中未发现的2个情况：(1) 连续的肺功能试验表明有INH相关的FEV1（一秒钟呼气量）和DLco（肺一氧化碳扩散量）降低；(2) INH相关的胰岛素抗体升高。
根据3期第I组试验和附加的临床药理学试验的结果，2000年8月18日与FDA召开了一个会议。根据对试验结果的综述分析，FDA声明，在没有同时用标准医疗作为一个对照组的情况下，很难解读这些安全性发现的意义。FDA声明，NDA申报需要至少为期1年有良好对照的安全性数据。FDA欢迎将方案上报进行审查。随后，提供了方案的提纲，2001年4月16日和FDA召开了一个会议，重点是INH的肺部安全性。这次会议上，提出了指导意见，即提议另建一个有良好对照的长期数据库，该数据库中应当包括慢性阻塞性肺病（COPD）患者[100例]，哮喘患者（100例），无基础肺病的1型糖尿病患者（100例）这些患者都要以对照的方式研究1年。另外，研究1001/1002方案延长得到的数据将提供更多有关INH长期肺部安全性的信息。
这次会议之后，设计了3期第II组研究，与FDA共享了研究方案，这些试验在2002年开始启动。3期第II组研究包括5项重点在安全性的对照临床试验（即，以肺功能作为主要终点）和1项重点在血糖药效学的对照试验：
3期第II组研究（设计的目的是专门收集长期安全性数据）
•研究1022 -一项为期104周（2年）的对照试验，吸入胰岛素和皮下注射胰岛素比较，治疗没有基础肺病的1型糖尿病患者。后来对方案的一次修订将这些试验的持续时间延长到了5年在最初的2年治疗期和6个月的撤药期后，增加了3年的治疗期；
•研究1029 -一项为期104周（2年）的对照试验，吸入胰岛素和皮下注射胰岛素比较，治疗需要胰岛素的2型糖尿病患者。后来对方案的一次修订将这些试验的持续时间延长到了5年在最初的2年治疗期和6个月的撤药期后，增加了3年的治疗期；
•研究1028-一项为期52周（1年）的对照试验，吸入胰岛素和皮下注射胰岛素比较，治疗有哮喘的1型糖尿病患者或有哮喘的需要胰岛素的2型糖尿病的患者；
•研究1030 -一项为期52周（1年）的对照试验，吸入胰岛素和皮下注射胰岛素比较，治疗有COPD的1型糖尿病患者或有COPD需要胰岛素的2型糖尿病的患者；
•研究1027-一项为期24周（6个月）的对照试验，吸入胰岛素和皮下注射胰岛素比较，治疗1型糖尿病患者，前12周（3个月）治疗期间频繁测定肺功能，随后的12周（3个月）为撤药期；
•研究1026 -一项为期24周（6个月）的对照试验，吸入胰岛素和皮下注射胰岛素比较，治疗1型糖尿病患者，测定血糖的药效学。
这项计划还包括非对照的延长期试验（研究111和1036），分别长达36个月和>7年。研究111另外作了修订，包括一个对照的为期24周（6个月）对吸入胰岛素和皮下注射胰岛素进行比较的随机化撤药期。
目前，儿科开发计划暂停，要等到成年患者的安全性数据库更为完善。另外有一项3b期的52周（1年）对照试验，重点是疗效，口服药三联治疗与INH联合1或2种口服药比较，治疗磺酰脲类和二甲双胍无效的2型糖尿病患者，这项研究在NDA申报之前已启动。
下表列出了3期研究的主要特征
3期临床研究

* N = 治疗的病例数（研究1036和111中只有INH治疗的患者）或随机化的病例数（研究1017）
**研究1036综合了完成研究102, 103或104的患者的母研究加上延长期的数据，数据来自母研究102, 103和104及相应的延长期研究102E, 103E和104E。研究111包括完成研究106, 107, 108, 109, 110和1009的患者的母研究加上延长期的研究数据。研究111另外作了修订，包括了一个对照的随机化撤药期，为期24周（6个月），INH胰岛素与SC胰岛素相比。
† 研究1001和1002的6个月中期分析有双重目的：低层患者（进入研究时HbA1c ≥8%到≤9.5%）中的非劣效性，高层患者（进入研究时HbA1c >9.5到 ≤12%）中的优效性。
正在进行的研究：1022和1029已经规划在1年和2年时进行中期分析。研究1028已计划对截至2004年9月10日已完成≤26周治疗的患者，以及截至2005年1月31日已完成≤52周治疗的患者进行中期分析。前面一次中期分析中，所有治疗的患者包括治疗超过26周的患者都包含在了标准安全性测量指标的分析中。研究1030已经计划对截至2004年9月16日完成≤26周治疗的患者，以及截至2005年2月10日完成≤52周治疗的患者进行中期分析。前面一次中期分析中，所有治疗的患者包括治疗超过26周的患者都包含在了标准安全性测量指标的分析中。
ASP =门冬胰岛素；BID=每日2次；BL= 基线；COPD=慢性阻塞性肺病；D/E=饮食控制和运动锻炼；GLA=甘精胰岛素；GLI = 格列本脲；GLZ=格列酮类；INH=吸入胰岛素；LIS=赖脯胰岛素；MET=二甲双胍；NPH=中性鱼精蛋白皮下注射胰岛素；OA=口服药物；REG=正规胰岛素；REP = 瑞格列奈；ROS= 罗格列酮；SC=皮下注射胰岛素；SU=磺酰脲类；TID=每日3次；UL=特慢（Ultralente®）皮下注射胰岛素。QD=每日1次
因为目前没有寻求申报儿科中的适应证，所以除非另有说明，研究1009的结果以及研究106和107中青少年患者（年龄<18岁）的结果不作讨论。

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