会议时间：2005年10月20日8：30－17：00
会议地点：科技会堂206会议室
主持人：略
参会人员：略
中心参会人员：略
会议内容：
一、细胞毒类抗肿瘤药开发为脂质体制剂的考虑。
脂质体制剂自60年代提出以来，真正上市的产品比较少，究其原因可能同投入风险大、工业化比较困难、目前对此类制剂的认知有限以及国内研发实力较弱有关。但是，任何新制剂的发展必然经历这样一个逐渐认识和提高的过程。故对于国内药品研发者致力于此类新制剂的研究和开发，应该持鼓励支持的态度，但是要特别提醒研发者在研究的过程中关注以下几个问题：
1、明确制剂开发目的。根据目前的研究结果报道，脂质体制剂可能具有提高疗效，降低毒副作用等优势，但一个药物是否适合开发为脂质体制剂，仍然是要结合药物的特点以及临床应用的需要来综合判断，具体分析，慎重选择。
2、虽然目前此类制剂基本按照注册分类五或注册分类六申报，但是由于该类制剂的特殊性及复杂性，研究工作不能简单按照目前法规中对普通的五、六类制剂的要求进行。
对于在普通注射剂基础上更改为脂质体制剂的产品而言，脂质体制剂同普通制剂相比体内行为可能会有较大的改变，所以其研究思路应参照创新药的思路开展。研究工作要全面，研究中要重点关注此类制剂可能带来的变化，同时要结合制剂开发的目的（比如降低毒性、改善疗效、改变用法、解决溶解或稳定性等问题）进行有针对性地验证。
对于仿制已经上市的脂质体产品而言，考虑到脂质体是一种非均相的复杂体系，影响此类制剂体内行为的因素很多并且迄今对于该类制剂在体内的释放行为和吸收行为尚无统一的认识，故很难仅从药学研究工作来判断与被仿产品质量的一致性，尚需进行必要的临床前和临床研究，以全面评价产品的安全有效性。
3、应对研究结果进行全面的利弊分析。前面已提及脂质体制剂同普通制剂相比，体内行为可能会有较大的改变，这种改变可能会带来有利的一面，如降低化合物剂量限制性毒性，但同时也可能带来不利的一面，如增加新的毒性反应。故要综合评估这种改变是否能带来临床受益，与原制剂相比是否有明显的优势。
特别要提醒注意的是，脂质体制剂相对于普通制剂而言投入风险大、研究周期长、工业化大生产可借鉴的经验较少，故立题选择一定要慎重。
二、注射用脂质体制剂在质量控制（包括终产品以及关键辅料的质量控制）、工艺放大的可行性方面的考虑。
1、关于脂质体制备所用关键辅料磷脂的质量控制：目前国内已有相应的注射用（辅料）标准和口服标准。其中注射用标准检查项目包括酸值、皂化值、碘值、水分、含磷量和含氮量测定。结合磷脂不稳定的特点，从安全性的角度考虑，参考进口磷脂的标准，检查项目下要增订溶血磷脂、过氧化物、无菌、热原/细菌内毒素的检查。鉴于注射用磷脂中磷脂酰胆碱的比例不同，制剂的性能可能有所不同，为保证终产品质量的一致性，标准中建议增订磷脂酰胆碱(PC)的检查，具体的限度可结合在研制剂的需要确定。提高完善后的磷脂标准建议做为脂质体产品质量标准的附件。
2、终产品质量标准在常规要求的基础上，结合制剂特点，有以下考虑：（1）鉴于制剂生产过程中，溶血磷脂以及过氧化物都有可能增加，故需制定这两项检查。（2）粒径是控制产品质量稳定一致的关键指标。讨论过程中，有部分专家提出希望对于粒径可允许的浮动范围制定一个明确的限度要求，但是考虑到目前尚未明确不同粒径与产品的分布或者疗效的相关性，并且现实状况是脂质体制剂的研发经验和生产经验都比较少，难从科学性的角度提出一个具体的要求。最终提出以下原则：粒径限度需根据稳定性考察结果以及多批产品实际测定结果，设定平均粒径以及粒径分布限度。如设定的粒径范围较宽，应验证上下限之间的产品是否具有相同的疗效和安全性。（3）包封率的检查，参考药典要求，包封率不得低于80％。目前常用的包封率测定方法有柱分离法，透析法以及离心法，以上方法各有利弊，可结合制剂的特点进行选择，其中要重点关注的方法的回收率验证。（4）为加强对产品质量稳定和一致的控制，建议对脂质体进行体外释放度的研究。目前，尚无成熟的方法，可结合产品特点自行设计。
关于不同单位申报的同一化合物的脂质体制剂，是否统一粒径要求的问题。经讨论，认为由于不同单位所用的原材料可能不同，生产工艺可能不同，故所制得产品的粒径及分布可能不同，在进行充分地安全有效性验证后，可进行个性化质量控制。并且对于不同单位研制的同一化合物脂质体制剂，如未进行过临床等效验证，产品的说明书中也需注明“不同单位研制的同一化合物的脂质体制剂不能互相替代”。
3、关于工艺放大的可行性：目前报道的制备方法(如高压乳匀过滤法、注入法、旋转成膜水化法)均有工艺放大的可行性，但在研究的初期，就需关注工业化大生产需配套的仪器设备以及关键工艺环节的研究。根据目前的研究经验，对于旋转成膜水化后的产品，一般都不是很均匀，都需要经过匀质化处理（如超声，高压乳匀）。
4、关于稳定性：除常规稳定性考察要求外，尚需进行按照临床用法稀释后样品的稳定性。其中，样品稀释浓度要尽量按照临床用法进行稀释，因为不同的稀释浓度下产品的稳定性可能有所不同，除常规指标外，重点观察粒径、泄漏率的变化。
三、脂质体制剂临床前研究的考虑
目前，国内开发的脂质体包括两种情况：一是仿制已上市的脂质体，二是在普通制剂的基础上更改为脂质体。对于前者，需采用已上市产品作为对照品，进行系统的比较性研究，考证两者是否一致。对于后者，则需采用普通制剂作为对照品，进行系统的比较性研究，重点观察脂质体制剂相对于普通制剂发生了哪些改变，并结合制剂开发的目的，有针对性地开展验证工作。以下，重点针对后者阐述，所述内容均是同普通制剂的对比研究：
1、药效学研究：药物更改为脂质体制剂后，只是改变了载体的形式，药物固有的药效作用不发生改变，因此无需进行体外药效学研究。体内药效学的比较，建议采用两株人癌移植瘤的模型，设置几个剂量组，其中对照组选择原普通制剂的最佳剂量。在进行体内药效学的研究中，提倡同时测定肿瘤组织中的药物浓度，以初步提示剂量同疗效的相关性。
2、药代研究：
（1）普通制剂更改为脂质体制剂后，体内行为可能会发生很大的改变，临床用药剂量可能也会进行调整，故药代动力学研究中需设置多个剂量组，以考证药物在体内是否呈线性药代，在与普通制剂的比较中，重点关注血药浓度、AUC、t1/2、Vd、CL的变化。研究过程中，建议对可能的给药间隔进行探索，根据临床用药的频率，考虑是否需进行多次药代的研究。
（2）组织分布是药代研究中的一项重点内容，研究要求可参考“化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则”，通常药物由普通注射剂更改为脂质体制剂后，药物的清除速率有所下降，体内驻留时间有所延长，故组织分布中需重点关注各主要组织中药物浓度的改变及随时间的变化，取样的时间应涵盖至组织中药物浓度呈现下降的趋势。对于拟设计为肿瘤靶向的产品，组织分布研究中建议同时考察荷瘤小鼠的组织分布。
（3）要充分关注方法学的研究及验证。
3、安全性研究
安全性研究的重点是考证脂质体制剂药代行为的改变是否引起毒性反应的改变，比如由于药物组织分布的改变，在解决了化合物原限制性毒性的前提下，是否产生新的毒性反应（如已上市的多柔比星脂质体DOXIL在降低了心脏毒性的同时，增加了皮肤毒性），原有的毒性反应是否有加重（如已上市的多柔比星脂质体MYOCET的骨髓毒性加重）等。
毒理研究项目的选择和具体的试验设计（如给药剂量、给药频率、给药期限等）需要结合药代研究的信息、拟定的临床用药周期和原化合物的临床用法等来综合考虑。建议长期毒性研究设置多个剂量组，在进行正式的长期毒性研究前，可先进行预试验，摸索给药剂量和给药频率，以保证最终设计的方案能充分暴露和比较脂质体制剂单次给药毒性和重复给药毒性的变化。毒性研究项目一般无需考虑致癌性、致畸性和生殖毒性。
四、临床设计的考虑
1、对于仿制已上市的脂质体制剂，在充分验证了自研制剂同被仿制产品物质基础一致、动物体内行为一致的前提下，可进行与被仿制产品的随机对照临床试验。根据研究的目的，主要研究指标一般可选择客观有效率，同时也应选择与研究目的相关的指标。由于难以通过其血药浓度的变化来明确反映其疗效和安全的一致性，故仅进行人体药代动力学的对比研究是不充分的。
2、对于自研的创新脂质体制剂，需要结合立题依据，按照创新药的思路开展完整的临床研究，包括剂量探索、瘤种的选择、安全有效性的验证。
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